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Neuartiger Antikörper verlängert Überleben
<p class="article-intro">Bei Erwachsenen mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) lässt sich die Krankheit in 90 % der Fälle mit einer intensiven Chemotherapie kontrollieren, aber nur jeder Zweite wird geheilt. Trotz intensiver Chemotherapie und/oder einer allogenen Knochenmarktransplantation ist die Prognose nach einem Rückfall schlecht.<sup>1</sup> Bei diesen Patienten stellt die Immuntherapie eine neue Behandlungsoption dar, mit der man die körpereigenen T-Zellen aktiviert, gegen die ALL-Zellen zu kämpfen. Wir sprachen mit Prof. Dr. med. Markus Manz, Zürich, über den neuen Antikörper Blinatumomab, der kürzlich am EHA-Kongress in Kopenhagen vorgestellt wurde.</p>
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<p class="article-content"><p>Blinatumomab, ein neuartiger Antikörper, hat das Überleben bei ALL verlängert, wie kürzlich die TOWER-Studie zeigte<sup>2</sup>. 405 Patienten hatten entweder Blinatumomab erhalten oder die Standard-Chemotherapie. Die Studie wurde vorzeitig gestoppt, weil die Patienten in der Blinatumomab-Gruppe fast doppelt so lange lebten wie diejenigen in der Chemotherapie-Gruppe: mit Blinatumomab im Median 7,8 Monate (95 % CI: 5,7–10,0) und mit Chemotherapie 4,0 Monate (95 % CI: 2,9–5,4). Dieser Effekt war in allen Subgruppen von Patienten zu sehen, auch bei denjenigen, die einen Rückfall nach allogener Knochenmarktransplantation erlitten oder die verschiedene Chemotherapie-Regime erhalten hatten. Es kam nicht häufiger zu Nebenwirkungen.<br /> <br /><strong> Herr Professor Manz, was halten Sie von dem neuen Ansatz?</strong><br /> <br /> <strong>M. Manz:</strong> Diese Art der Immuntherapie ist ein grosser, völlig neuer Schritt in der Tumortherapie. Früher wurden «nur» Antikörper eingesetzt, die als Ziel bestimmte Oberflächenmarker auf den Tumorzellen hatten, und die Bindung des Antikörpers hat dann den Zelltod verursacht. Blinatumomab wirkt doppelt: Mit der einen Bindestelle bindet es an CD19 auf den Tumorzellen, mit der anderen an CD3 auf zytotoxischen T-Zellen (Abb. 1). So wird die T-Zelle zur Tumorzelle gebracht und aktiviert und zerstört sie.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite99.jpg" alt="" width="562" height="787" /></p> <p><strong>Die Studie wurde vorzeitig gestoppt. Halten Sie das für gerechtfertigt?</strong><br /> <br /> <strong>M. Manz:</strong> Ja, absolut. Das angenommene Studienziel, d.h. die Demonstration eines Überlebensvorteils der Antikörpertherapie gegenüber der konventionellen Chemotherapie, wurde vorzeitig erreicht. Das unabhängige Studienüberwachungskomitee war verpflichtet, die Studie zu beenden: Es wäre ethisch nicht korrekt, den Patienten im konventionellen Chemotherapie-Arm diese Therapie weiter zu geben. Nach dem Stopp der Studie konnten Patienten der Chemotherapie-Gruppe auch Blinatumomab erhalten.<br /> <br /><strong> Was kritisieren Sie an der Studie von Max Topp?</strong><br /> <br /><strong> M. Manz:</strong> Die Studie ist gut geplant und durchgeführt worden. Ein hochinnovativer Ansatz, das muss man loben. Natürlich würde man gerne mehr Patienten in genauer definierten Krankheitssituationen in den Studienarmen haben. Ebenso wäre es schön, wenn die Ergebnisse mit mehr und detaillierten Nachsorgedaten versehen würden. Darauf ist noch zu hoffen.<br /> <br /><strong> In der Studie hatten Patienten mit Blinatumomab nicht mehr Nebenwirkungen als diejenigen mit Chemotherapie. Halten Sie den Antikörper für unproblematisch?</strong> <br /> <br /> <strong>M. Manz:</strong> Ich glaube, die Patienten mit Blinatumomab wiesen in der Studie sogar eher weniger von den für die Chemotherapie typischen Nebenwirkungen auf. Natürlich verursacht der Antikörper auch spezifische Nebenwirkungen. In Vorstudien zeigten Patienten zum Teil starke neurologische Nebenwirkungen, etwa Bewusstseinstrübungen. Das erwarteten wir in der TOWER-Studie eigentlich auch. Erstaunlicherweise traten diese Nebenwirkungen aber nicht öfter auf als in der Chemotherapie-Gruppe. Allerdings kam es häufiger zu einem «cytokine-release syndrome», was aber kontrollierbar war.<br /> <br /> <strong>Hagop Kantarjian von der Universität Texas und sein Team fokussierten ein anderes Ziel: die CD22-Zellen. In ihrer Phase-III-Studie<sup>3</sup> mit 326 Patienten mit rezidivierter oder therapierefraktärer ALL lebten diejenigen mit dem CD22-Antikörper Inotuzumab Ozogamicin länger ohne Rückfall und auch insgesamt länger als Patienten mit der Standard-Chemotherapie. Ist dieser Antikörper besser als Blinatumomab?</strong><br /> <br /> <strong>M. Manz:</strong> Die Studie ist ebenso gut gemacht und vielversprechend wie die TOWER-Studie. Hier haben die Forscher an den Antikörper, der das Antigen CD22 auf den Leukämiezellen erkennt, ein Zellgift angehängt, Calicheamicin. Bindet Inotuzumab Ozogamicin an CD22, wird es in die Zelle internalisiert, wo Calicheamicin freigesetzt wird und die Zelle zerstört. Man kann die Studien aber nicht eins zu eins vergleichen, weil eine etwas andere Patientengruppe mit ALL behandelt wurde. Max Topp schloss in die TOWER-Studie Patienten mit B-Zell-Vorläufer-ALL ein (BCP-ALL), Hagop Kantarjian ebenso, aber in einem etwas anderen Krankheitsstadium. Der primäre Endpunkt, also ein Überlebensvorteil beziehungsweise die komplette Remission, wurde nicht wie geplant erreicht. Inotuzumab Ozogamicin lässt sich allerdings bequemer verabreichen: Es kann als Kurzinfusion gegeben werden und muss nicht wie Blinatumomab als Dauerinfusion appliziert werden.<br /> <br /><strong> Patienten unter Inotuzumab Ozagamicin hatten häufiger eine venookklusive Leberkrankheit, zwei starben sogar daran. Wie gefährlich ist der Antikörper?</strong><br /> <br /> <strong>M. Manz:</strong> Im Verhältnis zur Prognose einer ALL ist das Sicherheitsprofil sehr gut. Eine Nebenwirkung von Inotuzumab Ozogamicin ist, dass es die Leberblutgefässe «verstopft». Das ist ein ernst zu nehmendes Problem, das aber durch sorgfältige Patientenwahl und Betreuung in der Regel beherrschbar ist. Es kann insbesondere bei einer nachfolgenden Blutstammzelltransplantation zum Problem werden, weil in dieser Situation das Risiko für eine venookklusive Leberkrankheit höher ist. Möglicherweise eignet sich der Antikörper eher für Patienten, bei denen keine Blutstammzelltransplantation geplant ist. <br /> <br /><strong> Wem würden Sie nun welchen der neuen Antikörper geben?</strong> <br /> <br /> <strong>M. Manz:</strong> Es ist zu früh, eine klare Empfehlung für den einen oder anderen Antikörper in bestimmten Situationen abzugeben. Voraussetzung für die Anwendung ist auf jeden Fall, dass die entsprechenden Antigene auf den Tumorzellen exprimiert werden. Das kann von Patient zu Patient variieren. Eventuell wird Blinatumomab eher bei jüngeren Patienten und Inotuzumab Ozogamicin eher bei älteren Patienten zur Anwendung kommen. Ältere werden eher nicht allogen transplantiert, und Jüngere haben wahrscheinlich weniger Probleme mit der Dauerinfusion. Aber das ist zurzeit noch spekulativ.<br /> <br /><strong> Wirken die Antikörper auch bei Kindern mit ALL?</strong><br /> <br /> <strong>M. Manz:</strong> Grössere Studien stehen noch aus, aber in kleineren Studien konnten für beide Antikörper schon Erfolge gezeigt werden. Ob die Antikörper dann besser sind als zum Beispiel die CAR-T-Immuntherapie, die ebenfalls spektakuläre Erfolge brachte, wird sich zeigen. Wir beginnen nun, die Resultate jahrzehntelanger Forschung in der Klinik zu sehen. Das macht mir Freude und Mut und motiviert mich immer wieder aufs Neue.<br /> <br /><strong> Vielen Dank für das Gespräch!</strong></p></p>
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<p><strong>1</strong> <a href="http://www.ehaweb.org/news/eha-news/article/104/immunotherapy-delivered-by-blinatumomab-improves-survival-in-acute-lymphoblastic-leukaemia-patients" target="_blank">http://www.ehaweb.org/news/eha-news/article/104/immunotherapy-delivered-by-blinatumomab-improves-survival-in-acute-lymphoblastic-leukaemia-patients</a><br /><strong>2</strong> <a href="http://learningcenter.ehaweb.org/eha/2016/21st/135182/max.topp.blinatumomab.improved.overall.survival.in.patients.with.relapsed.or.html?f=m3" target="_blank">http://learningcenter.ehaweb.org/eha/2016/21st/135182/max.topp.blinatumomab.improved.overall.survival.in.patients.with.relapsed.or.html?f=m3</a><br /><strong>3</strong> <a href="http://learningcenter.ehaweb.org/eha/2016/21st/135344/hagop.p.kantarjian.overall.survival.in.relapsed.refractory.b-cell.acute.html?f=m3" target="_blank">http://learningcenter.ehaweb.org/eha/2016/21st/135344/hagop.p.kantarjian.overall.survival.in.relapsed.refractory.b-cell.acute.html?f=m3</a><br /><br /></p>
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