MyPathway: der neue Weg in der Krebsmedizin?

Leading Opinions

08.09.2016

Am ASCO Annual Meeting 2016 wurden erste Ergebnisse der «MyPathway»-Studie präsentiert:1, 2 LEADING OPINIONS Hämatologie & Onkologie sprach mit Prof. Roger Stupp, Direktor der Klinik für Onkologie am Universitätsspital Zürich, was von diesem neuen Ansatz in der Krebsmedizin zu halten ist. <hr /> Die Forschergruppe um John Hainsworth vom Sarah-Cannon-Forschungsinstitut in Nashville, Tennessee, untersuchte bei Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, ob eine Therapie gemäss ihrem molekularen Profil mit gezielt wirkenden Medikamenten Sinn hat. Die Präparate sind dabei für diese Indikation nicht zugelassen. Die Forscher untersuchten das Tumormaterial von 129 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, bei denen keine kurative Therapie möglich war, unter anderem in Kolon, Blase Gallenwegen, Lunge und Eierstöcken. Liessen sich die Marker HER2, BRAF, Hedgehog (Hh) oder EGFR nachweisen, bekamen die Patienten den entsprechenden Antikörper, also Trastuzumab plus Pertuzumab bei HER2-positiven Tumoren und Vemurafenib, Vismodegib oder Erlotinib bei Veränderungen im BRAF-, Hh- oder EGFR-Gen (Tab. 1). 118 Fälle waren auswertbar, und von diesen sprachen 22 Patienten auf die gezielten Medikamente an: Bei 21 liess sich eine partielle Remission feststellen und bei einem eine komplette (Tab. 2). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite38.jpg" alt="" width="" height="" /> Herr Prof. Stupp, ist «MyPathway» der neue Weg in der Krebsmedizin?   R. Stupp: Wirklich neu ist der Weg nicht. Bei MyPathway geht es darum, Tumoren nicht mehr primär nach ihrem Entstehungsort und der Histologie zu behandeln, sondern nach ihren molekularen Veränderungen. Wir und die Kollegen an anderen Tumorzentren wählen die Therapie aber heute schon nicht nur aufgrund histologischer Untersuchungen aus, sondern auch nach molekularen Parametern. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite39.jpg" alt="" width="" height="" /> MyPathway klingt simpel: Man braucht nur ein paar Marker zu bestimmen und das entsprechende Medikament auszuwählen. Werden wir in Zukunft nicht mehr einzelne Krebsarten behandeln, sondern molekulare Veränderungen? R. Stupp: Die Umsetzung in die Praxis ist alles andere als trivial. Eine krebsauslösende Mutation in einer Tumorart muss nicht unbedingt der primäre kausale Faktor bei einer anderen Tumorart sein. Auch in der hier diskutieren Studie haben lediglich rund 20 % der Patienten angesprochen. Die Frage bleibt, warum es bei den übrigen 80 % nicht funktioniert hat. Ein Gen zu testen kostet etwa 500 Franken, ein NGS-Panel mit 52 Genen rund 2200 und das Foundation Medicine Panel (Foundation One) sogar 4500 Franken. Lohnt sich die Ausgabe, wenn nur knapp 20 % der Patienten profitieren? R. Stupp: Wendet ein Experte die richtigen Algorithmen an, also manchmal vielleicht nur gezielt ein oder zwei Tests, manchmal ein breites Panel und keine Einzeltests, so ist die molekulare Medizin durchaus finanzierbar. Wenn man keine Tests macht oder sie unreflektiert anordnet, gibt man möglicherweise mehr Geld aus für falsche Therapien oder überflüssige Tests. Zwar hat in der Studie das Vorgehen nur bei jedem fünften Patienten zu einer Tumorverkleinerung geführt. Aber trotzdem ist das gut, weil die Tumoren fortgeschritten und schon mehrfach vorbehandelt waren. Nicht der Aufwand und die Kosten für die Analysen sind aber das Problem. Sondern? R. Stupp: Dass wir weiterhin zu wenige wirksame zielgerichtete Medikamente haben und dass wir noch nicht wissen, wie wir die Therapeutika kombinieren sollen oder in welcher Reihenfolge. Teuer ist, dass wir Therapien bei vielen Patienten durchführen müssen, die aber nur bei wenigen wirken. Denken Sie dabei zum Beispiel an die neuen Immuntherapien, die Zehntausende von Franken pro Jahr kosten? R. Stupp: Oder monoklonale Antikörper. Im Vergleich zu den Therapieausgaben sind die Kosten für die molekulare Testung und Charakterisierung von Tumoren vernachlässigbar. Die molekulare Testung und Charakterisierung sollten heute Standard sein. Die Schwierigkeit ist vielmehr, dass insbesondere molekulare Untersuchungen technisch heikel sind und hierbei Erfahrung und Qualitätssicherung besonders wichtig sind. Das geht am besten zentral in wenigen Instituten und auf etablierten und validierten Plattformen. Ebenso werden in Zukunft die Einzeltests durch genomweites «next generation sequencing» (NGS) ersetzt werden. Doch hier wartet bereits die nächste Herausforderung. Die enorme Datenmenge muss auch noch richtig ausgewertet und interpretiert werden, und danach muss man die richtigen Schlüsse ziehen. Wie gehen Sie vor? R. Stupp: Am Universitätsspital Zürich erfolgt dies mit einem ganzen Team von Spezialisten, nicht nur klinisch tätigen Ärzten und Experten, sondern auch erfahrenen Pathologen, Molekularbiologen und Biostatistikern. Es braucht das persönliche Gespräch, Austausch und Diskussion. So wie in einem der elf wöchentlichen spezialisierten Tumorboards. Können daran auch Kollegen aus der Praxis teilnehmen? R. Stupp: Selbstverständlich. Innovative Kollegen aus der Praxis schicken das Tumormaterial regelmässig ans USZ zu weiteren molekularen Abklärungen, und unsere Tumorboards inklusive des neuen molekularen Tumorboards stehen den Kollegen zur Teilnahme offen. Zusätzlich sind wir auch elektronisch und auf Wunsch über Video erreichbar. In der MyPathway-Studie wurde eine HER2-Amplifikation/Überexprimierung bei 61 Patienten festgestellt. Diese erhielten Trastuzumab plus Pertuzumab. Warum? R. Stupp: Zum einen, weil kürzlich gezeigt wurde, dass eine doppelte Inhibierung bei HER2-positivem Brustkrebs zu einer Verlängerung des progressionsfreien Intervalls führte.3 Es liegt aber zum anderen sicherlich auch daran, dass die MyPathway-Studie von Roche-Genentech gesponsert wurde und beide Produkte von Roche vermarktet werden. Auch die weiteren getesteten Substanzen in dieser Studie waren auf das Roche-Portfolio begrenzt. Allfällige andere molekulare Veränderungen, die aber nur mit Medikamenten anderer Hersteller gezielt hätten behandelt werden könnten, fielen unter den Tisch. Deshalb brauchen wir unbedingt unabhängige Therapieplattformen und Forschungsinstitute, wie die EORTC in Europa oder die SAKK in der Schweiz. Und es braucht den Willen der Industrie, firmenübergreifend zusammenzuarbeiten, im Interesse unserer Patienten und des Fortschritts. Und von den Universitäten und Spitälern wünsche ich mir mehr nationale und internationale Zusammenarbeit. Zurück zu MyPathway: Knapp 20 % der Patienten sprachen auf die stratifizierte Behandlung mit einer kompletten oder partiellen Remission an. Leben die Patienten damit auch länger? R. Stupp: Die Studie war nicht dazu angelegt, einen Überlebensvorteil zu zeigen. Sprechen die Patienten auf die Therapie an, ist es durchaus plausibel, dass sie länger leben. Bis jetzt ist aber dieser Therapieansatz, der auf die molekularen Veränderungen abzielt, einer klassischen Therapieauswahl mit Einsatz von Chemotherapeutika nicht überlegen.4 Bei den Karzinomen mit BRAF-Mutation haben, alle Tumorentitäten betrachtet, von 33 Patienten acht auf die Behandlung mit Vemurafenib angesprochen, und bei vier weiteren ist die Krebserkrankung stabil geblieben. Lohnt sich die Therapie? R. Stupp: Okay, 75 % der Patienten haben nicht auf die Therapie angesprochen – manche würden sagen, das Glas sei zu drei Vierteln leer. Umgekehrt würde ich das Glas als zumindest halbvoll bezeichnen, immerhin haben mehr als 25 % der Patienten mit vorher therapierefraktären Karzinomen unterschiedlichster Herkunft zumindest teilweise angesprochen. Dennoch müssen wir nun versuchen zu verstehen, warum von den Patienten mit BRAF-Mutationen einzelne auf die Therapie ansprechen und andere nicht. Ebenso möchte ich gerne wissen, warum sich bei einigen nach wenigen Monaten Rezidive bilden. Um das zu verstehen, braucht man wiederholte Biopsien, die hat Hainsworths Team aber nicht gemacht. Die Studie läuft weiter und in bestimmten Patientengruppen sollen jetzt mehr Patienten rekrutiert werden: Lungenkrebspatienten mit BRAF-Mutationen und HER2-positive Patienten mit Kolon-Ca, Blasen-Ca und Gallengangs-Ca. Finden Sie das gut? R. Stupp: Ja, das ist logisch und im Studiendesign vorgesehen. Jetzt müssen die Beobachtungen in grösseren Kohorten validiert werden. Die Forscher wollen noch weitere molekulare Ziele in ihren MyPathway integrieren, z.B. MEK-Hemmer zusätzlich zu BRAF-Hemmern. Was für Möglichkeiten gäbe es noch? R. Stupp: Bei allen Tumorproben sollten standardmässig eine Sequenzierung und molekulare Charakterisierung durchgeführt werden. Findet man Veränderungen, sollte man dann einzelne passende Therapeutika oder eine rationale Kombination aus diesen geben. Die Herausforderung ist, dass es Abertausende von Aberrationen gibt, aber nur wenige als therapeutisches Target infrage kommen. Schliessen Sie am Universitätsspital Zürich auch Patienten in diese Studie ein? R. Stupp: Diese Studie läuft lediglich in den USA. Durch entsprechende Zusammenarbeit und mehr finanzielle Unterstützung – etwa durch Krankenversicherungen – könnten wir in der Schweiz und in der Europäischen Union auch solche Studien eleganter und konsequenter durchführen. Nur in Frankreich haben die Politiker die Chance zur Zusammenarbeit erkannt. Dort wird zentral eine molekulare Testung angeboten und Patienten können gezielt mit neuen und in der jeweiligen Indikation noch nicht zugelassenen Medikamenten behandelt werden. Dies hilft den Patienten und bringt uns gesamthaft wichtige Erkenntnisse und Fortschritt. Und in der Schweiz? R. Stupp: Wir haben am USZ, wie einige andere Zentren auch, eine ausgezeichnete molekulare Pathologie. Dies erlaubt uns, solche Ansätze für einzelne Patienten in die Praxis umzusetzen. Und es gibt Projekte, gemeinsam mit anderen Universitätskliniken die molekularen Untersuchungen zu standardisieren und entsprechende Studienkonzepte zu entwickeln. Im Rahmen der SAKK wurde soeben die Working Group Molecular Oncology gegründet, die diesen Austausch intensivieren und eine gemeinsame Plattform in der Schweiz schaffen soll. Neben Geld braucht es hier die Bereitschaft zur Zusammenarbeit über die Landesgrenzen hinaus. Wir benötigen aber auch die Kooperation mit der Industrie, denn nur sie hat den Zugang zu neuen Molekülen. Und wir brauchen die Unterstützung durch die Krankenkassen. Diese sollten teure Tests und noch teurere Therapien nur bezahlen, wenn sie auch klinisch messbare Wirksamkeit zeigen. Nur gemeinsam werden wir unsere ambitionierten Ziele erreichen. Vielen Dank für das Gespräch! <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 <a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02091141" target="_blank">https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02091141</a> 2 Hainsworth JD et al: Targeted therapy for advanced solid tumors based on molecular profiles: early results from MyPathway, an open-label, phase IIa umbrella basket study. ASCO 2016, Clinical Science Symposium, Precision Medicine: Making Progress for Patient Benefit. Abstr. #LBA11511 3 Swain SM et al: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in her2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015; 372: 724-34 4 Le Tourneau C et al: Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1324-34 </div>

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