Mantelzelllymphom, AML, ALL, NSCLC, Blasenkarzinom: die Highlights 2024

Am diesjährigen Swiss Oncology and Hematology Congress (SOHC) wurde unter dem Titel «Highlights of the Year» von den entsprechenden Expert:innen eine Auswahl relevanter Studienergebnisse, etwa zu Lymphomen, akuter myeloischer Leukämie und dem Blasenkarzinom, präsentiert.

Praxisverändernde Ergebnisse zu Ibrutinib beim Mantelzelllymphom

PD Dr. med. Benjamin Kasenda, Basel, sprach über das Thema der Lymphome. Er begann seinen Vortrag mit dem, wie er sagte, für ihn persönlich grössten Highlight des Jahres: die TRIANGLE-Studie.¹ Diese dreiarmige, randomisierte, offene Überlegenheitsstudie der Phase III untersuchte Ibrutinib kombiniert mit Immunchemotherapie mit bzw. ohne eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) im Vergleich zu einer Immunchemotherapie plus ASCT bei bisher unbehandelten Personen (18 bis 65 Jahre alt) mit einem Mantelzelllymphom. Es wurden 870 Teilnehmende zu gleichen Teilen in drei Gruppen randomisiert: Gruppe A (Standardtherapie [alternierend R-CHOP/R-DHAP] plus ASCT), Gruppe A+I (Standardtherapie, dabei Ibrutinib-R-CHOP an den Tagen 1–19, gefolgt von ASCT und Ibrutinib-Erhaltungstherapie für 2 Jahre) und Gruppe I (gleiches Vorgehen wie bei A+I, aber ohne ASCT).

Nach einem medianen Follow-up von 31 Monaten erwies sich die Gruppe A+I mit einer «Failure-free survival»-Rate (FFS, modifiziertes progressionsfreies Überleben) von 88% (95% CI: 84–92) nach 3 Jahren gegenüber der Gruppe A als überlegen (3-Jahres-FFS-Rate von 72%; 95% CI: 67–79; p=0,0008). Insbesondere konnten auch Studienteilnehmende mit einem Hochrisikoprofil (p53-positiv) vom Regime der Gruppe A+I profitieren. Eine Überlegenheit der Gruppe A gegenüber der Gruppe I liess sich nicht nachweisen. Der Vergleich der Gruppe A+I versus I ist noch nicht abgeschlossen.

Hinsichtlich Nebenwirkungen der Grade 3 bis 5 zeigten sich während der Induktion oder der ASCT keine relevanten Unterschiede durch die Zugabe von Ibrutinib. Während der Erhaltungstherapie bzw. des Follow-ups wurden dagegen bei Studienteilnehmenden mit ASCT plus Ibrutinib substanziell mehr hämatologische Nebenwirkungen Grad 3 bis 5 und mehr Infektionen beobachtet als bei Patient:innen der Gruppen I und A. Kasenda fand abschliessend, dass die Resultate der TRIANGEL-Studie als «practice changing» angesehen werden müssen.

Neue Substanzklasse bei AML: Menin-Inhibitoren

Das Thema Leukämien behandelte Dr. med. Marie-Noëlle Kronig, Bern. Sie sprach unter anderem über die verschiedenen Menin-Inhibitoren, die sich zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) aktuell in klinischer Entwicklung befinden. Dazu gehört mit Revumenib (SNDX-5613) eine Substanz, die Mitte November von der FDA die Zulassung für die Behandlung einer rezidivierten/refraktären AML mit einer KMT2A-Translokation bei erwachsenen und pädiatrischen Patient:innen ab 1 Jahr erhalten hat.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Revumenib wurden in einer offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie (AUGMENT-101) an erwachsenen und pädiatrischen Patient:innen (mindestens 30 Tage alt) untersucht.² In der Phase II erreichte die Substanz bei 22,8% der Studienteilnehmenden (n=57) ein komplettes Ansprechen (CR) oder eine CR mit partieller hämatologischer Erholung (CRh; Tab. 1). Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 63,2%, mit 15 von 22 Patient:innen (68,2%) ohne nachweisbare Residualerkrankung. «Unglücklicherweise war die mediane Ansprechdauer mit 6,4 Monaten jedoch recht kurz», kommentierte Kronig die Resultate. Dies habe mehrere Gründe, erklärte sie, so unter anderem das Auftreten von Resistenzmutationen.

Die Sicherheitspopulation umfasste 94 Personen. Zu den Nebenwirkungen von Grad>3 gehörten febrile Neutropenie (37,2%), Differenzierungssyndrom (16%) und QTc-Verlängerung (13,8%).

Ein möglicher Kandidat zur Überwindung der Resistenzproblematik stellt Ziftomenib (KO-539) dar, da es unter dieser Substanz seltener zu entsprechenden Mutationen zu kommen scheint. In der Phase Ib der Studie KOMET-001 erreichte Ziftomenib in der für die Phase II empfohlenen Dosierung von 600mg bei 9 von 36 Teilnehmenden (25%) mit KMT2A-Translokation oder NPM1-Mutation eine CR oder CRh.³ Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad >3 waren Anämie (24% bei n=83), febrile Neutropenie (22%), Pneumonie 19%, Differenzierungssyndrom 15%, Thrombozytopenie 13% und Sepsis 12%.

Bei der rezidivierten/refraktären akuten lymphatischen Leukämie (ALL) wird mit Obecabtagene autoleucel (Obe-cel) ein neues CAR-T-Zell-Produkt untersucht. In der Phase-Ib/II-Studie FELIX erreichte Obe-cel eine CR/CRi(komplette Remission mit unvollständiger Erholung)-Rate von 78% (n=127).⁴ Unter den Ansprechenden wurden 17/99 während der Remission mit einer konsolidierenden SCT weiterbehandelt, alle befanden sich in einer MRD(minimale Resterkrankung)-negativen Remission. Nach 12 Monaten betrug die Gesamtüberlebens(OS)-Rate 61% bzw. 59% (mit bzw. ohne Zensierung für SCT). Wie Kronig zum Schluss ihrer Präsentation aufzeigte, befinden sich bei der ALL zudem noch viele weitere neue Therapien mit CAR-T-Zellen und verschiedenen Antikörpern in klinischer Prüfung.

Osimertinib beim EGFR-mutierten Lungenkarzinom

Dem Gebiet der Lungenkarzinome widmete sich der Vortrag von Dr. med. Laetitia Mauti, Winterthur. Sie präsentierte unter anderem die Resultate der LAURA-Studie zum Einsatz von Osimertinib im Vergleich zu Placebo bei Personen mit einem EGFR-mutierten, nicht resezierbaren nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium 3 ohne Progress während oder nach Chemoradiotherapie (CRT).⁵ Diese Phase-III-Studie zeigte für Osimertinib einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS). So betrug das mediane PFS für die Osimertinib-Gruppe 39,1 Monate im Vergleich zu 5,6 Monaten unter Placebo (HR für Krankheitsprogress oder Tod: 0,16; 95% CI: 0,10–0,24; p<0,001). Die 1-Jahres-PFS-Rate lag bei 74% unter Osimertinib und 22% unter Placebo. Neue Hirnmetastasen traten unter Osimertinib deutlich seltener auf als unter Placebo (8% vs. 29%). Die bisherige Analyse bezüglich OS ergab keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. «Allerdings wurden 81% der progredienten Teilnehmenden der Placebogruppe anschliessend mit Osimertinib behandelt», gab Mauti zu bedenken.

Hinsichtlich Nebenwirkungen konnte im Osimertinib-Arm eine höhere Rate einer Strahlenpneumonitis beobachtet werden (48% vs. 38%). Wie Mauti ausführte, soll Osimertinib beim EGFR-mutierten nicht resezierbaren NSCLC Stadium 3 gemäss Konklusion der Studienautor:innen zum neuen Standard werden. «Ich bin nicht so ganz überzeugt davon», meinte sie aber. So sei es fraglich, ob ein EGFR-mutiertes NSCLC Stadium 3 überhaupt existiere oder ob nicht alle Patient:innen zum Zeitpunkt der Diagnose/des Stagings bereits (mikro)metastasiert sind und eher eine systemische Behandlung mit Osimertinib (+/– CT) statt einer CRT benötigen würden. «Vor allem bei gebrechlichen Patient:innen sollten wir bedenken, ob wir diese wirklich für eine etwa 10%ige Chance, progressionsfrei zu bleiben, einer sechswöchigen Chemoradiotherapie aussetzen wollen», betonte sie.

Blasenkarzinom: NIAGARA-Studie definiert neuen Standard

Wie PD Dr. med. Ursula Vogl, Bellinzona, in der Einleitung ihres Vortrag sagte, gehört auf dem Gebiet der Urogenitaltumoren insbesondere eine Studie beim muskelinvasiven Blasenkarzinom zu den Highlights des Jahres. «Die Resultate der NIAGARA-Studie definieren einen neuen Standard für die perioperative Behandlung dieses Tumors», sagte sie.

NIAGARA untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von 4 Zyklen Durvalumab in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie (Gemcitabin plus Cisplatin) sowie 8 Zyklen als adjuvante Monotherapie (n=533) im Vergleich zu einer neoadjuvanten Chemotherapie ohne weitere Therapie im adjuvanten Setting (n=530).⁶ Nach einem medianen Follow-up von 42,3 Monaten ergab sich für den Durvalumab-Arm eine signifikante Verlängerung des ereignisfreien Überlebens (EFS; nicht erreicht vs. 46,1 Monate; HR: 0,68; 95% CI: 0,56–0,82; p>0,0001) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (Abb. 1). Die geschätzte OS-Rate nach 24 Monaten betrug 82,2% in der Durvalumab-Gruppe und 75,2% in der Vergleichsgruppe (HR für Tod: 0,75; 95% CI: 0,59–0,93; p=0,01). Die Rate an durchgeführten radikalen Zystektomien (88% vs. 83%) sowie an behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 waren in beiden Gruppen vergleichbar (je 41%).

Vogl wies darauf hin, dass für Durvalumab in dieser Indikation in der Schweiz noch keine Zulassung vorliegt. «Daher bleiben Cisplatin/Gemcitabin, aber auch dosisdichtes MVAC, weiterhin Standard für Personen mit Kontraindikationen gegenüber einer Immuntherapie.» Es bestehe zudem die Möglichkeit, solche Patient:innen – sofern geeignet – in die SAKK-06/19- Studie einzuschliessen. Diese untersucht die Kombination aus Standardtherapie (Chemotherapie gefolgt von Zystektomie) und einer Immuntherapie mit Bacillus Calmette Guérin (BCG) sowie Atezolizumab.

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