IRONMAN, PEACE-3 und BRCAAway: Neues zur Prostatakarzinomtherapie

Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes und der häufigste Tumor westlicher Industrienationen. Obwohl die Mortalität stetig abnimmt, ist das Prostatakarzinom mit 7485 neu diagnostizierten Fällen pro Jahr in Österreich die häufigste bösartige Tumorerkrankung.¹ Im fortgeschrittenen Stadium war bislang die Androgenablation mit GnRH-Analoga die Erstlinientherapie der Wahl. Für die hormonnaive Situation fand vor ca. 10 Jahren analog der CHAARTED-Studie² ein Paradigmenwechsel statt, da insbesondere Patient:innen mit hoher Tumorlast von einem frühzeitigen zusätzlichen Einsatz von Docetaxel profitieren.

Die Behandlung des Prostatakarzinoms ist aufgrund der raschen und innovativen Entwicklung neuer Therapieansätze einem ständigen Wandel unterzogen. Der Trend zur personalisierten Medizin ist unübersehbar.

Auch auf der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und dem Genitourinary (GU) Cancers Symposium wurden wieder zahlreiche Studien präsentiert und diskutiert, die den Stellenwert von bekannten und neuen Biomarkern im Zusammenhang mit verschiedenen Therapieschemata untersuchten.

Im Vergleich zu vor einigen Jahren stehen neben der Früherkennung die multimodalen Therapieansätze und die HRR-Testung in einem frühen Therapiestadium im Vordergrund. Wichtigstes Therapieziel ist es, den Status der Hormonsensibilität so lange wie möglich zu erhalten und dadurch das Leben der Patient:innen mit einer gleichzeitig guten Lebensqualität zu verlängern.

Bei Übergang in eine Kastrationsresistenz und bei Vorliegen von Metatastasen ist von einem kastrationsresistenten metastasierten Prostatakarzinom (mCRPC) zu sprechen.

Im Folgenden werden die Neuigkeiten zum mCRPC vorgestellt und erörtert.

IRONMAN-Studie: Real-World-Registerdaten

Die Behandlung des mCRPC hat sich im letzten Jahrzehnt deutlich geändert. mCRPC-Patient:innen in den westlichen Industriestaaten haben bei vorhandener Therapieadhärenz bereits eine Therapielinie erhalten, zumindest neben der Androgendeprivationstherapie (ADT).

Im internationalen IRONMAN-Register, das 14 Staaten inkludierte, wurden 520 Männer von 2018–2021 untersucht. Die Registerstudie zeigte, dass vor dem Auftreten einer Kastrationsresistenz die ADT-Monotherapie mit 57% die häufigste Therapieform war. 23% der Patient:innen erhielten eine ADT/Chemotherapie-Kombination und 17% der Patient:innen eine duale Therapie in Form einer ADT und eines Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitors (ARPI).

Die häufigsten „new hormonal agents“ (NHA) vor dem mCRPC-Stadium waren Abirateron mit 51% und Enzalutamid mit 47%.

Bei Übergang in das Stadium eines mCRPC waren ARPI mit 79% die häufigste Therapieform, gefolgt von Chemotherapie mit 34%. Chemotherapie kam vor allem bei De-novo-Metastasierung zum Einsatz.

Als Fazit dieser Real-World-Studie kann gezogen werden, dass ARPI beim Übergang in ein mCRPC am häufigsten als Therapie gewählt wurden.

PEACE-3-Studie: Ra-223 als Revival-Therapie plus Enzalutamid

Die Anwendung von Kombinationstherapien in der Behandlung des mCRPC ist im Jahr 2026 mittlerweile Standard. Die multinationale Phase-III-Studie PEACE-3 rückt Radium-223-Dichlorid (Xofigo®) wieder in den Fokus für Therapieentscheidungen beim mCRPC.³

Die Zulassungsstudie ALSYMPCA zu Ra-223 wurde bereits 2013 publiziert, jedoch ist der Einsatz des Alphastrahlers Ra-223 durch die Zunahme potenter systemischer Therapielinien etwas in den Hintergrund gerückt.⁴

Nunmehr wurde in der PEACE-3-Studie die Kombination von sechs Zyklen Ra-223 und Enzalutamid vs. Enzalutamid-Monotherapie bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Prostatakarzinompatient:innen mit Knochenmetastasen untersucht.

Es wurden 446 Patient:innen eingeschlossen; die Mehrzahl der Patient:innen erhielt eine osteoprotektive Therapie. Am diesjährigen ASCO GU wurden die finalen Daten zum Gesamtüberleben (OS) vorgestellt. Das mediane OS betrug 38,21 Monate im Ra-223+Enzalutamid-Arm vs. 32,62 Monate unter Enzalutamid-Monotherapie (HR: 0,76; 95% CI: 0,60–0,96; p=0,0096). Der bereits publizierte Vorteil im radiologischen progressionsfreien Überleben (rPFS) wurde bestätigt (19,2 vs. 16,4 Monate; HR: 0,71).

Hervorzuheben ist, dass ältere Patient:innen (>75 Jahre) keinen Benefit von der Kombinationstherapie aufwiesen. Das Nebenwirkungsprofil (≥Grad-3-Nebenwirkung) zeigte in der Kombination um 12% mehr Ereignisse als im ARPI-Arm mit 58% (Tab.1). In der Kombinationstherapie waren eine höheres Vorkommen von Blutbildungsstörungen sowie Fatigue zu verzeichnen. Hypertonie war wie bekannt die Hauptnebenwirkung im Enzalutamid-Arm.

Tab. 1: Nebenwirkungen bei Enzalutamid (Enza) plus Radium-223 (Rad-223) beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs in der EORTC-1333/PEACE-3-Studie (modifiziert nach Tombal B et al.)⁴

Zusammenfassend ist zu sagen, dass nun mit Ra-223 und Enzalutamid eine weitere Kombinationstherapie beim mCRPC mit ossär dominanter Metastasierung zur Verfügung steht. Die Vortherapien in der Studie waren jedoch zu 30% mit Docetaxel und lediglich zu 3% mit Abirateron im metastasierten hormonsensitiven Setting (mHSPC). Diese prozentuelle Aufteilung der Vortherapien entspricht nicht dem derzeitigen Behandlungsstandard. Somit stellt sich die Frage, in welcher Therapiesequenz und bei welchen Patient:innen die Kombination von Ra-223 und Enzalutamid zum Einsatz kommen wird. Sicherlich sollte das knochengerichtete Radionuklid in einer frühen Therapielinie zusätzlich zu einem ARPI beim mCRPC eingesetzt werden.

BRCAAway-Studie: Abirateron+Olaparib

Die Therapie mit PARP-Inhibitoren ist bereits ein fester Bestandteil in der Behandlung des mCRPC, besonders bei Patient:innen, die eine HRR-Mutation aufweisen. Die Daten der Studie BRCAAway untermauern den Nutzen der Kombinationstherapie weiter.⁵ In dieser randomisierten multizentrischen Phase-II-Studie wurden Patient:innen vor der Erstlinientherapie im mCRPC-Stadium nach Nachweis einer Mutation in BRCA1/2 und/oder ATM 1:1:1 randomisiert: Arm 1 erhielt Abirateron+Prednisolon (Abi+P); Arm 2 erhielt Olaparib (O) und Arm 3 erhielt die Kombination aus den beiden anderen Armen (Abi/P+O).

Am ASCO GU 2026 in San Francisco wurden die OS-Daten präsentiert. Bereits zuvor war ein deutlicher Vorteil im rPFS gezeigt worden (Abb. 1; HR: 0,33 vs. Abirateron; HR: 0,37 vs. Olaparib), was die klinische Relevanz der dualen Upfront-Therapie unterstreicht. Vor diesem Hintergrund erteilte die FDA im Jahr 2023 die Zulassung für Abirateron und Olaparib als Erstlinientherapie bei mCRPC mit BRCA1/2-DDR-Alterationen.

Abb. 1: Das progressionsfreie Überleben mit Abirateron+Prednisolon (Abi+P), Olaparib (O) und Abirateron+Prednisolon+Olaparib (Abi/P+O) (modifiziert nach Hussain M et al.)⁵

Die nun präsentierten OS-Daten zeigten die Überlegenheit der Kombination von Abirateron und Olaparib (medianes OS von 68 Monaten vs. 28 bzw. 37 Monate unter den Monotherapien).

Damit bestätigt BRCAAway das Prinzip der frühen dualen ARPI- und PARP-Blockade und ergänzt die Phase-III-Daten aus PROpel, MAGNITUDE und TALAPRO-2. Klinisch relevant ist insbesondere, dass der Vorteil trotz erlaubten Cross-overs erhalten blieb. Das könnte ein Hinweis darauf sein, dass die initiale Kombinationstherapie der Sequenztherapie überlegen bleibt.

Das Fazit für die Praxis ist, dass die Kombinationstherapie bei mCRPC-Patient:innen mit BRCA1/2-Alterationen als Erstlinientherapie eingesetzt werden sollte. Die Daten der BRCAAway-Studie streichen nochmals die Notwendigkeit der konsequenten somatischen und keimbahnbezogenen Testung hervor.◼