Highlight-Studien zu oberen gastrointestinalen und hepatopankreatiko-biliären Tumoren

Der ASCO 2020 fand nicht wie gewohnt physisch in Chicago statt. Vielmehr wurden die aktuellen wissenschaftlichen Daten wegen der Covid-19-Pandemie auf einem virtuellen Meeting ausgetauscht und präsentiert. Auf diese Weise wurden 2215 Abstracts für die Online-Präsentation ausgewählt und mehr als 3400 Abstracts wurden für die Online-Publikation akzeptiert. Eine Auswahl von relevanten Abstracts aus dem Gebiet der oberen gastrointestinalen (GI) und hepato-pankreatiko-biliären (HBP) Tumoren möchte ich im folgenden Abschnitt darstellen.

NRG/RTOG 1010: Trastuzumab mit trimodaler Therapie beim Adenokarzinom des Ösophagus mit HER2-Überexpression

Howard Safran präsentierte die Daten der RTOG-1010-Studie für die Indikation Adenokarzinom des Ösophagus mit HER2- Überexpression.¹ Generell weisen 19–32% der Adenokarzinome des Ösophagus eine Genexpression von HER2 auf. Diese Überexpression führt bei den Tumorzellen zu einer vermehrten Ausprägung des transmembranösen Glykoproteinrezeptors p185^HER2. Für diese Struktur ist bereits eine zielgerichtete Therapie mit dem humanisierten monoklonalen Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab verfügbar. In dieser nun geplanten Phase-III-Studie wurde bei Nachweis einer HER2-Überexpression eine 1:1-Randomisierung vorgenommen. Insgesamt wurden 571 Patienten auf HER2 getestet und 203 in die Studie eingeschlossen. Der Standardarm umfasste die trimodale Therapie mit klassischer Radiochemotherapie mit einer Bestrahlungsdosierung von 50,4Gy und einer konkomitanten Chemotherapie von Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von einer Operation im Abstand von 5–8 Wochen nach der Radiatio. Der Standardarm wurde hiernach in einer Nachsorgestrategie verfolgt und Patienten im Studienarm erhielten zusätzlich 13 Gaben Trastuzumab adjuvant. Als primärer Endpunkt wurde das krankheitsfreie Überleben (DFS) gewählt; sekundäre Endpunkte umfassten die Rate des pathologisch kompletten Ansprechens (pCR) unter Trastuzumab, das mediane Gesamtüberleben (mOS) wie auch die Evaluation von Toxizität und dem Einfluss auf die Lebensqualität. DasErgebnis in Bezug auf das mediane DFS war negativ, respektive gab es keinen Vorteil in der Behandlung mit Trastuzmab (mDFS = 19,6 versus 14,2 Monate) im Vergleich zur trimodalen Therapie des Ösophaguskarzinoms mit einer HR von 0,97 (95% CI: 0,69–1,36; p=0,85). Auch der sekundäre Endpunkt mOS war mit 38,5 Monaten im Studienarm vergleichbar mit dem Standardarm mit 38,9 Monaten (HR: 1,01; 95% CI: 0,69–1,47; p=0,95) und eine erhöhte Rate von pCR wurde ebenfalls nicht gesehen. Diese Daten waren trotz einer guten Rationale nicht klinisch übertragbar und die klassische trimodale Therapie bleibt weiterhin Standard in der Behandlung des kurativ therapiebaren lokalen und lokal fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Ösophagus. Allerdings lässt diese Studie viele Fragen zurzukünftigen Behandlung des HER2überexpremierenden Ösophaguskarzinoms offen. Diese offenen Punkte werden Bestandteil zukünftiger translationaler und präklinischer Studien sein, woraus sich womöglich weitere klinische Studienkonzepte entwickeln.

SWOG S1505: neoadjuvante Therapie bei kurativ resezierten Pankreaskarzinompatienten

Das Outcome von Patienten mit kurativ reseziertem Pankreaskarzinom wurde durch den Einsatz von mFOLFIRINOX in den letzten Jahren verbessert. Jedoch ist das adjuvante Therapiekonzept nicht für alle Patienten zugänglich, da auch postoperative Komplikationen den Einsatz erschweren. Diese Studie, präsentiert von D. Sohal, fokussierte das neoadjuvante Therapiekonzept.² Als vorliegende Rationale wärenVorteile die frühzeitige systemische Kontrolle dieser Erkrankung, eine höhere Rate von Chemotherapieapplikationen und eine Vorselektion zur Operation, da sich biologisch ungünstigere Fälle bereits unter der Chemotherapie als progredient zeigen würden. Diese stellen per se keine Operationskandidaten dar. In diesem Studienkonzept erhielten die Patienten in einer 1:1-Randomisierung entweder mFOLFIRINOX (6 Gaben) oder Gemcitabin/nab-Paclitaxel (9 Gaben) über eine Gesamtdauer von 12 Wochen. Folgend wurde eine Computertomografie durchgeführt mit nachfolgender Operation, sofern keine Progression vorlag. Anschliessend wurde die Therapie im jeweiligen Studienarm jeweils mit mFOLFIRINOX oder Gemcitabin/nabPaclitaxel (Gem/nab-P) ergänzt für weitere 12 Wochen. Der primäre Endpunkt in dieser Phase-II-Studie war die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate (2y-OS). Das Konzept wurde auch als «Pick the winner»-Design angesetzt. Hiermit wurde das 2y-OS jedes Studienarmes mit den historischen Daten (2y-OS bei ca. 40%) verglichen. Sofern die 2y-OS im Studienarm ≥58% lag, wurden die Studienarme untereinander verglichen. Eine Interimanalyse wurde für die Eligibilität respektive die Nichtdurchführbarkeit der Resektion vorgenommen. Insgesamt wurden 102 Patienten eingeschlossen (mFOLFIRINOX/Arm A: n=55; Gem/nab-P/Arm B: n=47). 84% respektive 85% konnten die präoperative Chemotherapie komplettieren und die Resektion war bei 73% versus 70% möglich. Erwartungsgemäss war die Rate der postoperativen Chemotherapie erniedrigt mit 56% versus 55%, respektive komplettierten nur 49% (Arm A) versus 40% (Arm B) die gesamte perioperative Chemotherapie. Hauptgründe für den Abbruch waren Toxizität und Progression. Die Raten von 2y-OS lagen bei 43,1% (Arm A) sowie bei 47,9% (ArmB), dasmOS war 22,4 versus 23,6 Monate. Somit verfehlte die Studie ihren primären Endpunkt. Interessante Daten erschlossen sich dennochaus der Studie:einerseits die Durchführbarkeit eines perioperativen Konzeptes bei dieser aggressiven Erkrankung,andererseits lag die Rate des kompletten oder «major» pathologischen Ansprechrate bei 25% in Arm A sowie bei 42% im Arm B,wasdie Hypothese unterstützt, dass es sinnvoll ist,die neoadjuvante Therapie dieser Erkrankung weiter durch Studien zu untersuchen.

ESPAC-5F-Studie bei Patienten mit «borderline resectable» Pankreaskarzinomen

Die ESPAC-Studiengruppe stellte diesmal ein Konzept auch mit dem Fokus aufdie neoadjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom vor.³ In dieser Phase-II-Studie wurde eine Gruppe von Patienten mit «borderline resectable» Pankreaskarzinomen direkt der Chirurgie zugeführt. Die anderen Patienten kamen in einen von 3 Pfaden neoadjuvanter Behandlung, welche entweder die Kombination GEMCAP (Gemcitabin plus Capecitabin), FOLFIRINOX oder eine CRT (50,4Gy plus Capecitabin) enthielten, gefolgt von einem Restaging und bei fehlender Progression hiernach der Chirurgie. Die Gruppe mit direkter Resektionwie auch die Chirurgie-Gruppe erhielten eine adjuvante Therapie mit einem Follow-up von 12 Monaten. Als primäre Endpunkte wurden die Rekrutierungsrate sowie die Resektionsrate (R1+R0) ausgewertet. Sekundäre Endpunkte umfassten die R0-Resektionsrate, das Toxizitätsprofil sowie das Gesamtüberleben (OS). Über die Zeit von 52 Monaten wurden insgesamt 90 Patienten rekrutiert. Die Resektionsrate (R1+R0) lag bei 62% im Arm mit direkter Chirurgie respektive bei 55% im Komplex der neoadjuvanten Gruppe,die Gesamtrate betrug 58%. Die 12-Monats-Überlebenskurve erreichte beeindruckende 77% unter der neoadjuvanten Therapie versus 42% in der Gruppe mit direkter Resektion (HR: 0,28, 95% CI: 0,14–0,57; p<0,001). In den Subgruppen waren die Behandlungsarme GEMCAP (79%; HR: 0,32) und FOLFIRINOX (84%; HR: 0,16) dem CRT-Arm (64%; HR: 0,41) statistisch signifikant überlegen.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass beide Behandlungskonzepte von SWOG S1505 und ESPAC-5F Hinweise auf den Nutzen einer neoadjuvanten Therapie beim Pankreaskarzinom geben. Allerdings werden weitere prospektive Daten (z.B. ALLIANCE 021806) für die bessere Systemtherapie benötigt. Die Wertigkeit einer Bestrahlung in diesem Setting scheint hierbei eher eine untergeordnete Rolle zu spielen.

Donafenib versus Sorafenib in der Erstlinienbehandlung des aHCC

Diese rein asiatische Phase-II/III-Studie umfasste 668 Patienten mit nicht resektablem oder metastasiertem HCC.⁴ Als rationaler Punkt bei dieser Erkrankung, derenInzidenz stark ansteigt, liegt die Situation vor, dass der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sorafenib eine Standardtherapie (SOC) in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen HCC (aHCC) ist. Allerdings ist die Toleranz von Sorafenib vor allem bei der asiatischen Bevölkerung ungenügend. Der Multikinase-Inhibitor(MKI) Donafenib hatte in einer Phase-Ib-Studie ein günstiges Toxizitätsprofil und eine akzeptable Toleranz gezeigt. In einer 1:1-Randomisierung erhielten die aHCC-Patienten nun Sorafenib oder Donafenib. Hierbei wurde noch stratifiziert nach AFP-Level, vorhergegangener lokoregionärer Therapie, BCLC B oder C und nach extrahepatischem Befallsmuster sowiePortalveneninvasion. Die Einschlusskriterien entsprachen den üblichen sehr günstigen Leberprofil- und Tumorkriterien. Als primärer Endpunkt wurde das OS gewählt, sekundäre Endpunkte waren PFS, ORR, DCR und AE. Mit 12,1 Monaten versus 10,3 Monate (HR: 0,83; 95% CI: 0,699–0,998; p=0,0363) war Donafenib statistisch dem SOC überlegen. Dieser Trend, obwohl ohne Signifikanz, konnte auch für die sekundären Endpunkte PFS, ORR und DCR dargestellt werden. Bezüglich unerwünschter Ereignisse hatte Donafenib mit 37,5% AE Grad 3 oder höher ein günstigeres Profil als Sorafenib mit 49,7%. Die «drug-related severe adverse events» (SAE) waren in beiden Gruppen mit 6,9% respektive 6,6% gleich stark vertreten. Zusammenfassend ist festzustellen, dass Donafenib eine weitere Möglichkeit in der Erstlinienbehandlung des aHCC darstellt. Mit Sorafenib, Lenvatinib und der Kombination von Atezolizumab plus Bevacizumab liegen nun 4Therapiemöglichkeiten vor. In der zweiten und dritten Therapielinie bestehen weitere Möglichkeiten mit einem Wechsel auf einen anderen TKI/MKI oder einer VEGF-Blockade mit Ramucirumab sowie auch einer Checkpoint-Blockade mit Nivolumab oder Pembrolizumab. Das Behandlungsfeld beim aHCC hat sich in den letzten 4 Jahren stark erweitert und die Frage nach der Therapiesequenz bleibt vorerst unbeantwortet – jedoch ist diese für die Behandlungsstrategie von zentraler Bedeutung.