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Gedanken zu aktuellen und zukünftigen Therapieoptionen
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<p class="article-intro">Alle zwei Jahre führt das Swiss RCC Net ein Symposium mit renommierten nationalen und internationalen Speakern durch. In diesem Jahr standen unter anderem Themen wie die Rolle der zytoreduktiven Nephrektomie und die Erstlinientherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom auf dem Programm.</p>
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<p class="article-content"><p>Die Rolle der zytoreduktiven Nephrektomie beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) wurde von Prof. Dr. med. Michael Müntener, Stadtspital Waid und Triemli, Zürich, beleuchtet. Eingangs erinnerte er daran, dass die wissenschaftliche Basis dieser Therapieform die beiden bekannten Studien von Flanigan et al. und Mickisch et al. aus dem Jahr 2001 bildeten.<sup>1, 2</sup> Weiter meinte er: «Insgesamt gesehen ist es sicher fair zu sagen, dass die Chirurgie beim Nierenzellkarzinom die wohl wichtigste Therapiemodalität und zudem die einzig kurative darstellt.» Klar sei jedoch, dass nicht alle Patienten eine chirurgische Therapie benötigten. «Bei einigen kann man mit einer chirurgischen Behandlung gar Schaden anrichten », ergänzte er.</p> <h2>Zytoreduktive Nephrektomie: gute Patientenselektion und erfahrenes Team</h2> <p>Einen entscheidenden Prozess stellt daher die Patientenselektion dar. «Selbst Patienten mit tumorbedingten Symptomen wie Schmerzen, Blutungen oder tumorassoziierten Gefässverschlüssen müssen nicht in jedem Fall mittels zytoreduktiver Nephrektomie behandelt werden», gab Prof. Müntener zu bedenken. Bei Patienten ohne Symptome durch den Primärtumor – was beim mRCC nicht so selten der Fall ist – sind verschiedene Faktoren ausschlaggebend dafür, ob sie sich für eine chirurgische Behandlung eignen oder nicht. Wie Prof. Müntener ausführte, sollten diejenigen eine zytoreduktive Nephrektomie erhalten, die fit genug für den Eingriff sind, die eine einzelne Metastase aufweisen oder oligometastatisch sind, bei denen sich der Hauptanteil der Tumormasse resezieren lässt und die keine unmittelbare systemische Therapie benötigen. «Auch gewisse Patienten mit einem guten Ansprechen auf eine systemische Therapie, zum Beispiel einem kompletten oder zumindest partiellen Ansprechen der Metastasen, können zu guten Kandidaten für eine zytoreduktive Nephrektomie werden», ergänzte er. Nicht für diese Art der Therapie eignen sich Patienten mit einer klaren Indikation für eine systemische Therapie und solche mit einem schlechten Risikoprofil. «Sollte nur eines von beiden, Chirurgie oder eine systemische Therapie, möglich sein, dann ist auf jeden Fall die systemische Behandlung vorzuziehen», betonte Prof. Müntener. Nicht zuletzt gelte es auch zu bedenken, dass die gewählte Technik einen entscheidenden Einfluss auf das Ausmass des Traumas und das Risiko für Komplikationen hat. «Viele entsprechende Untersuchungen konnten zeigen, dass ein laparoskopischer Eingriff schonender ist und sich die Patienten danach rascher wieder erholen», erläuterte er. «Immer mehr Eingriffe sind heute laparoskopisch möglich», sagte er weiter. «Zentren, in denen solche Eingriffe durchgeführt werden, sollten aber über die entsprechenden Ressourcen und ausreichend Expertise verfügen», schloss Prof. Müntener.</p> <h2>Wahl der Erstlinientherapie beim mRCC in Zukunft komplexer</h2> <p>Prof. Dr. med. Bernard Escudier, Gustave Roussy Cancer Campus, Paris, wies zu Beginn seines Vortrags darauf hin, dass einige Patienten mit mRCC einen indolenten Verlauf hätten und daher vor Einleitung einer Therapie erst einmal eine Beobachtungsphase durchgeführt werden sollte. Dies würde sich vor allem bei Patienten mit niedriger Tumorlast und wenig Symptomen anbieten. Daten aus prospektiven Studien unterstützen diese Vorgehensweise denn auch.<sup>3</sup><br /> Gemäss den aktuellen ESMO Guidelines stellen bei Patienten mit einem klarzelligen mRCC, die ein gutes Risikoprofil aufweisen, Tyrosinkinasehemmer (TKI) die Erstlinientherapie der Wahl dar.<sup>4</sup> Bei Patienten mit intermediärem und ungünstigem Risikoprofil (1 oder mehr Risikofaktoren gemäss IMDC) ist die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab die empfohlene Standarderstlinientherapie. Diese Empfehlung basiert auf den Daten der Phase-III-Studie CheckMate 214, in welcher die Kombination mit Sunitinib verglichen wird.<sup>5</sup> Das aktuellste Update der Studie umfasst ein medianes Follow- up von 32,4 Monaten und zeigt einen anhaltenden Benefit für die Immuntherapie- Kombination gegenüber Sunitinib, sowohl hinsichtlich Gesamtüberleben (Median nicht erreicht vs. 26,6 Monate; p<0,0001) als auch in Bezug auf die Rate eines kompletten Ansprechens (11 % vs. 1 % ) «Aktuell haben wir also eine recht einfache Situation», meinte Prof. Escudier.<br /> Dies könnte sich in Zukunft aber ändern. «Meine persönliche Meinung ist, dass in die nächste Version der Guidelines auch die beiden Kombinationen Pembrolizumab plus Axitinib sowie Avelumab plus Axitinib Eingang finden werden», erklärte er. Die entsprechenden Daten dazu stammen unter anderem aus der Studie KEYNOTE-426.<sup>6</sup> Hier hat Pembrolizumab plus Axitinib im Vergleich zu Sunitinib einen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens (OS), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Gesamtansprechrate (ORR) gezeigt.</p> <h2>Neue Optionen werfen Fragen auf</h2> <p>Wie Prof. Escudier erläuterte, wird die Verfügbarkeit weiterer therapeutischer Optionen auch verschiedene Fragen aufwerfen. So zum Beispiel, ob die Einstellung gegenüber einer initialen Beobachtungsphase geändert werden sollte. «Basierend auf den aktuellen Daten denke ich, dass es nicht angezeigt ist, die Patienten früher zu behandeln, als wir es jetzt tun», meinte er. Die nächste offene Frage sei, ob bei Patienten mit einem günstigen Risikoprofil weiterhin eine TKI-Monotherapie eingesetzt werden soll. Dr. Escudier erklärte dazu: «Ich denke, dass sich dies für Sunitinib nur schwer rechtfertigen lässt. Ob sich Axitinib hierzu eignet, wissen wir aktuell nicht.» Persönlich sei er daher der Meinung, dass in der neuen Version der Guidelines Immuntherapie-TKI-Kombinationen – wie Pembrolizumab plus Axitinib oder Avelumab plus Axitinib – als Standard für Patienten mit günstigem Risikoprofil empfohlen werden.<br /> Im Weiteren gilt es zu klären, wie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil zwischen den Optionen Nivolumab plus Ipilimumab (IO-IO) und Pembrolizumab plus Axitinib (IO-TKI) gewählt werden soll. «Soweit es sich anhand der Daten aus Keynote-426 und CheckMate-214 beurteilen lässt, helfen uns Parameter wie die IMDC-Risikogruppeneinteilung, die Raten eines kompletten Ansprechens oder die PD-L1-Expression bei dieser Frage nicht entscheidend weiter », so Prof. Escudier. In den aktuellen ESMO Guidelines wird darauf hingewiesen, dass die PD-L1-Expression nicht routinemässig zur Therapieselektion genutzt werden sollte, da es noch verschiedene offene Fragen gibt, so z. B. zu den unterschiedlichen Tests und Cut-offs, die verwendet werden, wie auch zur Heterogenität der PD-L1-Expression der Tumoren (zwischen verschiedenen Primärtumorlokalisationen oder zwischen Primärtumor und Metastase). Prof. Escudier wies darauf hin, dass in Zukunft womöglich eine Kombination verschiedener Parameter dabei helfen könnte, zwischen den verschiedenen Kombinationen eine Wahl zu treffen. Als weiteren Faktor, der bei der Entscheidung zwischen IO-IO und IO-TKI helfen könnte, nannte der Redner die Tumorhistologie. «Bei sarkomatoiden Tumoren würde ich mich, wiederum basierend auf entsprechenden Resultaten der CheckMate-214-Studie, eher für die IO-IO-Kombination entscheiden», so Prof. Escudier.<br /> Zum Schluss ging Prof. Escudier kurz darauf ein, dass das Darmmikrobiom einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Immuntherapien zu haben scheint. In einer entsprechenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine primäre Resistenz gegenüber Checkpoint-Inhibitoren mit einer abnormen Zusammensetzung des Darmmikrobioms einherging.<sup>7</sup> Wurden Darmbakterien von Tumorpatienten mit Therapieansprechen auf keimfreie Mäuse transplantiert, sprachen diese Tiere auf eine Immuntherapie an. Stammten die Transplantate jedoch von Patienten mit fehlendem Ansprechen auf die Therapie, konnte auch bei den Mäusen kein Ansprechen erreicht werden. Der Einsatz von Antibiotika bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen führte dazu, dass mit einer Immuntherapie kein klinischer Nutzen mehr erzielt werden konnte. «Es erscheint also ratsam, bei unseren Patienten mit Immuntherapie möglichst keine Antibiotika einzusetzen», meinte Prof. Escudier. «Ausserdem könnten Stuhltransplantationen oder bestimmte Diäten Möglichkeiten darstellen, um das Ansprechen auf eine Immuntherapie zu beeinflussen. An Mäusen konnte beispielsweise gezeigt werden, dass eine ketogene Diät die Zusammensetzung des Darmmikrobioms verändert und sich auch die Wirksamkeit einer Immuntherapie verbessert.» Ob dies bei Tumorpatienten auch der Fall sei, müsse allerdings erst noch untersucht werden, schloss er.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: 4<sup>th</sup> Renal Cell Carcinoma Symposium, 5. Dezember 2019,
Lausanne
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Flanigan RC et al.: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1655-9 <strong>2</strong> Mickisch GH et al.: Radical nephrectomy plus interferonalfa- based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 966-70 <strong>3</strong> Rini BI et al.: Active surveillance in metastatic renal-cell carcinoma: a prospective, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1317-24 <strong>4</strong> Escudier B et al.: Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019; 30: 706-20 <strong>5</strong> Motzer RJ et al.: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20(10): 1370-85 <strong>6</strong> Rini BI et al.: Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019; 380: 1116- 27 <strong>7</strong> Routy B et al.: Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018; 359: 91-7</p>
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