Breakthrough-Therapien bei gynäkologischen Beckentumoren

Im Rahmen der diesjährigen AGO-Jahrestagung befragten wir Assoc. Prof. PD Dr. Christoph Grimm zu Systemtherapien, die davor stehen, die Therapielandschaft bei Beckentumoren zu erobern sowie zum Nebenwirkungsmanagement der neuen Therapeutika.

Was war anders bei der diesjährigen AGO-Jahrestagung?

C. Grimm: Bislang fand der Kongress jeweils von Donnerstagmorgen bis Samstagmittag statt. Nun wurde die Donnerstagssitzung der WAAGO (wissenschaftlicher Ausschuss der Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie) bereits in umfassender Form am Mittwoch abgehalten, auch Workshops werden da angeboten. Der Mittwoch wurde also als halber Kongresstag gewonnen. Zudem gibt es erstmals im Rahmen unseres Kongresses eine kostenfreie Kinderbetreuung.

Welche Studienergebnisse waren für Sie „practice changing“?

C. Grimm: Was für mich schon sehr eindrucksvoll ist, ist, dass wir noch nie so eine Fülle an Daten hatten, die einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (OS) bei neueren Substanzen gegenüber den bisherigen Standardtherapien belegen. Das betrifft einerseits die Erstlinientherapie des Ovarialkarzinoms (OC), bei der grundsätzlich mit der Einführung der PARP(Poly[ADP-Ribose]-Polymerase)-Inhibitoren (PARP-I) eine neue Ära angebrochen ist, andererseits aber auch das Zervixkarzinom (CC) im Rezidivsetting und primär metastasierten Setting sowie das Endometriumkarzinom (EC) im fortgeschrittenen Stadium und Erstrezidivsetting. Diese Fortschritte haben wir sehr wohl der Einführung einer Fülle an hochwirksamen Systemtherapien zu verdanken.

Das OC gilt ja gewissermaßen als Vorreiter und Paradebeispiel bezüglich eines signifikant besseren Outcomes im Vergleich zu den Ergebnissen von vor einem Jahrzehnt. Von welchem Ausmaß an OS-Verlängerung sprechen wir beim Zervix- und Endometriumkarzinom?

C. Grimm: Zum EC wurden kürzlich die Ergebnisse von zwei doppelblinden randomisierten Phase-III-Studien zur Immuntherapie (IO) ± Chemotherapie (CTx) vs. CTx publiziert. In der Studie RUBY1 wurde Dostarlimab, in NRG-GV018 Pembrolizumab (Pembro), jeweils als Zusatz zur CTx, bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem EC oder Erstrezidiv¹ bzw. rezidiviertem EC² der Stadien III oder IV untersucht. Dabei konnte beinahe eine Halbierung des Risikos für eine Progression oder den Tod nachgewiesen werden. Der Benefit betraf insbesondere eine Biomarkergruppe, von der wir wissen, dass sie besonders gut auf die IO anspricht, d.h., MMR(Mismatch Repair)-defiziente (dMMR) Patientinnen haben in noch höherem Ausmaß hinsichtlich der Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) und OS profitiert. Teilweise wurden aber auch positive Ergebnisse bei MMR-profizienten Patientinnen nachgewiesen. Bislang war Dostarlimab schon als Monotherapie bei Patientinnen mit progredientem EC und Nachweis von dMMR oder einer Mikrosatelliteninstabilität zugelassen.³ Außerdem ist in Europa für die Zweitlinientherapie seit Ende 2021 basierend auf der Studie KEYNOTE-775⁴ die Kombination von Pembro mit dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Lenvatinib zugelassen.³

Im Setting des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierten CC wurde die Phase-III-Studie KEYNOTE-826⁵ durchgeführt, in der Pembro vs. Placebo in Kombination mit einer platinbasierten CTx, nach Ermessen des Prüfarztes auch mit Bevacizumab (BEV), zum Einsatz gekommen ist. Auch hier konnte durch Zusatz der IO eine signifikante OS-Verlängerung erzielt werden, ebenso wie in der Studie EMPOWER-cervical1,⁶ in der Cemiplimab vs. eine CTx-Monotherapie nach Wahl des Prüfarztes untersucht worden ist. Damit hat die IO auch Einzug in die Therapie des CC gefunden.

Während sich die IO lange Zeit nicht in der Therapie von gynäkologischen Malignomen etablieren konnte, kann man nun mit der Einführung mehrerer Checkpoint-Inhibitoren sehr wohl von einem „Breakthrough“ sprechen.

Welchen Stellenwert haben ADC (Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) in der Therapie von gynäkologischen Malignomen?

C. Grimm: ADC sind ebenfalls dabei, sich als „Game Changer“ zu etablieren, insbesondere beim HER2-positiven Mammakarzinom, bei dem sie mittlerweile einen SOC („Standard of Care“) darstellen. Etwas langsamer ist diese Entwicklung bei den gynäkologischen Beckentumoren – hier wird es wohl noch etwas dauern, bis klar ist, in welchem Setting sie anzusiedeln sind. Zurzeit laufen Phase-III-Studien mit Tisotumab-Vedotin (TV) beim CC, beispielsweise wird TV in Kombination mit CTx im rezidivierten und metastasierten Setting untersucht (NCT04697628). Hier werden wir in ca. zwei Jahren etwas mehr über die Wirksamkeit dieser Substanzen wissen.

Bei der IO konnte man ja bereits durch die mehrjährige Verfügbarkeit in anderen Tumorentitäten zahlreiche Erfahrungen hinsichtlich des Managements von Nebenwirkungen (AE) sammeln. Wie ist das nun bei den ADC?

C. Grimm: Den Vorteil hinsichtlich des AE-Managements bei den ADC sehe ich sicher darin, dass wir durch die IO sehr viel gelernt haben. Bei den ADC-assoziierten AE handelt es sich praktisch um die Kombination von IO- und den klassischen CTx-assoziierten AE. Dementsprechend sind uns die meisten AE bis auf wenige Ausnahmen – wie z.B. die Muskelschwäche – schon vertraut. Entscheidend ist das Wissen darüber, welche AE wie schnell auftreten können.

Kombinationsstrategien spielen ja bei sämtlichen Tumorentitäten zunehmend eine Rolle. Was können Sie diesbezüglich hinsichtlich der Therapie von Beckentumoren berichten?

C. Grimm: Kombinationstherapien spielen de facto jetzt schon eine riesengroße Rolle. Es geht nicht mehr darum, ob, sondern welche Erhaltungstherapie (ET) sinnvoll ist – und konkret, welche Kombination als ET idealerweise zum Einsatz kommen soll. Wir sprechen einerseits von CTx + PARP-I + Angiogenese-I beim OC, andererseits von IO + CTx oder IO + TKI beim EC. Die DUO-O-Studie (NCT03737643) wird uns Daten zur Quartetttherapie mit Durvalumab + CTx + PARP-Inhibition mit Olaparib + BEV, gefolgt von einer Tripel-ET bestehend aus IO + BEV + Olaparib bei nicht-BRCA-mutierten, neu diagnostizierten Patientinnen mit fortgeschrittenem hochgradigem epithelialem OC liefern. In einer kürzlich veröffentlichten Pressemeldung⁷ wird berichtet, dass in einer Interimsanalyse eine statistisch signifikante Überlegenheit der Vierfachtherapie vs. den Kontrollarm CTx + BEV im PFS nachgewiesen werden konnte. Die bisherigen Ergebnisse sind also vielversprechend.

PARP-Inhibitoren sind aus der Therapie des OC und auch des Mammakarzinoms inzwischen nicht mehr wegzudenken. Welche Konsequenzen hat dies für die genetische Tumortestung? Inwieweit hat sie sich schon standardmäßig etabliert?

C. Grimm: Die genetische Tumortestung ist schon wesentlich besser etabliert als noch vor ein paar Jahren, wobei sie trotzdem noch ein unterschätzter Bereich ist. Im Wesentlichen kann man fast gar nicht genug testen – und das kann man auch gar nicht genug betonen. Bei uns wird die Testung jedenfalls so früh wie möglich nach Diagnose durchgeführt. Mittlerweile muss die Tumortestung sowohl beim Endometrium- als auch beim Ovarialkarzinom standardmäßig durchgeführt werden. Bei entsprechenden Auffälligkeiten, wie dem Verdacht auf Lynch-Syndrom oder einer BRCA-Mutation, wird daran anschließend eine zusätzliche Keimbahntestung durchgeführt.

Die Kosten für den Fertilitätserhalt im Sinne einer Kryokonservierung von Eizellen müssen in Österreich von Patientinnen mit Kinderwunsch bei gynäkologischen Malignomen (noch) selbst übernommen werden. Wäre eine Kostenübernahme durch die Gesundheitskassen à la longue denkbar? Wie häufig wird diese Option generell von Frauen im gebärfähigen Alter in Anspruch genommen?

C. Grimm: Dieses Thema ist sehr bedeutend und wird immer relevanter, weil das mittlere Alter bei der ersten Schwangerschaft stetig ansteigt. Dadurch spielt für diese Frauen, bei denen die Krebsdiagnose vor der ersten Schwangerschaft gestellt wird, die Thematik eine zunehmend größere Rolle. Das beobachten wir auch bei uns an der Kinderwunschklinik, da die Frage nach Fertilitätserhalt bei Krebserkrankung immer häufiger gestellt wird.

Im Prinzip gibt es drei Möglichkeiten des Fertilitätserhalts: Da gibt es zunächst die Ovarprotektion, bei der die Eierstöcke durch hormonelle Injektionen vorübergehend stillgelegt, in die Menopause versetzt und somit durch die Systemtherapie nur geringfügig beeinträchtigt werden.

Die zweite Möglichkeit besteht in der In-vitro-Fertilisation (IVF). D.h., die Ovarien werden vor der Krebstherapie stimuliert, mehrere Eizellen werden punktiert. Danach gibt es zwei Optionen: Entweder man friert die gewonnenen Oozyten ein oder ein Teil davon wird befruchtet und im befruchteten Zustand kryokonserviert.

Als dritte Option gibt es das „Ovarian Tissue Banking“, also das Einfrieren und die entsprechende Lagerung von zuvor entnommenem Ovarialgewebe. Dieses kann später wieder reimplantiert werden, wodurch der Organismus der betroffenen Patientinnen wieder die natürliche körpereigene Hormonproduktion aufnimmt. Im Optimalfall können dann durch hormonelle Stimulation wieder Oozyten gewonnen und nach erfolgreicher Befruchtung via IVF in den Uterus übertragen werden.

In Österreich werden enorme Bemühungen unternommen, um hierfür eine Finanzierung zu erhalten, weil das für die betroffenen Frauen äußerst relevant ist. Ich hoffe, dass sich in naher Zukunft dahingehend etwas verändert, indem eine vollständige Kostenübernahme seitens der Gesundheitskasse realisiert wird. Zurzeit ist noch nicht einmal die teilweise Finanzierung genehmigt, wobei die meisten Kliniken bemüht sind, dies für Krebspatientinnen möglichst kostengünstig anbieten zu können.

Literatur: