Beiträge von Schweizer Wissenschaftlern auf der ASCO-Tagung

<p class="article-intro">Seit rund 50 Jahren engagiert sich die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) in der Etablierung, Weiterentwicklung und Optimierung von Krebstherapien. Belegt wird dies durch die Vielzahl abgeschlossener, laufender und geplanter Studien, die von der SAKK initiiert wurden und werden. Auch auf dem diesjährigen ASCO Annual Meeting war die SAKK mit mehreren Abstracts vertreten.</p> <hr /> <p class="article-content"><p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite75.jpg" alt="" width="944" height="699" /></p> <p>F&uuml;r Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIA/N2 wurde auf Basis der Studien SAKK 16/96 und SAKK 16/00 die neoadjuvante Chemotherapie mit 3 Zyklen Cisplatin/Docetaxel als Standard etabliert. Eine Bestrahlung zus&auml;tzlich zu Chemotherapie und Resektion verbesserte das Outcome dieser Patienten nicht weiter, erkl&auml;rten S. Rothschild et al im Rahmen einer Posterpr&auml;sentation.¹ Die 5-Jahres-&Uuml;berlebensrate liegt derzeit bei 37 % ; eine weitere Verbesserung durch konventionelle Therapien ist schwierig.</p> <h2>Perioperative Immuntherapie beim NSCLC</h2> <p>In der Studie SAKK 16/14 soll daher jetzt der Nutzen einer perioperativen Immuntherapie zus&auml;tzlich zur neoadjuvanten Chemotherapie gepr&uuml;ft werden.² F&uuml;r die multizentrische Phase-II-Studie sollen Patienten mit pathologisch nachgewiesenem NSCLC im Stadium IIIA/N2 (T1-3 N2 M0) unabh&auml;ngig von histologischem Subtyp, genomischen Anomalien und PD-L1-Expressionsstatus rekrutiert werden. Sie erhalten zun&auml;chst 3 Zyklen Cisplatin/Docetaxel (100mg/m&sup2;/85mg/m&sup2; alle 3 Wochen), gefolgt von 2 Zyklen Durvalumab (750mg alle 2 Wochen). Im Anschluss an die Operation wird Durvalumab ein Jahr lang weiterverabreicht. Patienten ohne R0-Resektion und Patienten mit extrakapsul&auml;rer Disseminierung mediastinaler Lymphknoten k&ouml;nnen vor der Durvalumab-Therapie noch adjuvant bestrahlt werden. Prim&auml;rer Endpunkt von SAKK 16/14 ist das ereignisfreie &Uuml;berleben nach 12 Monaten, zu den sekund&auml;ren Endpunkten z&auml;hlen u.a. Gesamt&uuml;berleben, Ansprechen, Rezidivmuster und Toxizit&auml;t. Die Studie beinhaltet ein grosses translationales Programm zur Ermittlung potenzieller pr&auml;diktiver Biomarker f&uuml;r die Anti-PD-L1-Therapie.</p> <h2>Zeit- und gewebesparende genomische Analyse</h2> <p>Mit dem &laquo;hybrid capture-based next generation sequencing&raquo; wurde ein Diagnosetest der dritten Generation entwickelt, mit dem sich therapierelevante genomische Ver&auml;nderungen beim NSCLC wie Punktmutationen, kleine Insertionen und Deletionen, Genfusionen und Ver&auml;nderungen in der Kopienzahl anhand einer Tumorprobe oder einer Fl&uuml;ssigbiopsie in einem Schritt nachweisen lassen. Damit ist diese umfassende molekulare Diagnoseplattform sowohl gewebe- als auch zeitsparend, betonten L. C. Heukamp et al in ihrem Abstract.³ Mit dem speziell f&uuml;r Fl&uuml;ssigbiopsien entwickelten Verfahren NEOliquid k&ouml;nnen insgesamt 30 Gene untersucht werden. Das f&uuml;r Tumorgewebebiopsien entwickelte NEOplus deckt ein Panel von mehr als 90 klinisch relevanten Krebsgenen ab. Im Rahmen einer Kooperation deutscher Wissenschaftler, der SAKK und der Irish Cooperative Research Group wurden NEOliquid und NEOplus bei Tumorproben von NSCLC-Patienten gepr&uuml;ft.³ Identifiziert wurde ein breites Spektrum genomischer Alterationen. Dabei handelt es sich sowohl um onkogene Ver&auml;nderungen wie MET exon 14 skipping oder Mikrosatelliten-Instabilit&auml;t als auch um Resistenzmutationen (z.B. T790M im EGFR), Genfusionen (ALK-CARS, EML4-ALK) und &Auml;nderungen der Kopienzahl (z.B. HER2-Amplifikation). Dank der sehr sensitiven und hochspezifischen Detektion dieser Anomalien konnten konkrete Therapieempfehlungen ausgesprochen werden, erkl&auml;rten die Wissenschaftler. Sie betrachten es als ausgesprochen vorteilhaft, dass mit den beiden NEO-Assays alle relevanten genomischen Alterationen in nur einem Testverfahren nachgewiesen werden k&ouml;nnen.</p> <h2>Palbociclib-Regime nicht kosteneffektiv</h2> <p>Beim metastasierten &Ouml;strogenrezeptor- (ER)-positiven Brustkrebs ist die endokrine Therapie leitlinienkonformer Standard. Zur &Uuml;berwindung einer endokrinen Resistenz im Therapieverlauf wurden mittlerweile auf den ER-Signalweg zielende Kombinationsregime entwickelt, mit denen das PFS erheblich verl&auml;ngert werden konnte, erinnerte die Arbeitsgruppe um K. Matter-Walstra.⁴ So f&uuml;hrte der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib im Kombination mit Letrozol in der Studie PALOMA-1 zu einer signifikanten PFS-Verl&auml;ngerung im Vergleich zu Letrozol allein.⁵<br /> Eine Analyse von Matter-Walstra et al macht allerdings deutlich, dass die Erstlinientherapie mit diesem Regime bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs im Schweizer Gesundheitssystem nicht als kosteneffektiv einzusch&auml;tzen ist.⁴ Danach verursacht die Addition von Palbociclib zu Letrozol zus&auml;tzliche Therapiekosten von 342&thinsp;&thinsp;440 CHF pro Jahr; der Gewinn bel&auml;uft sich auf 1,14 qualit&auml;tsadjustierte Lebensjahre (QALY). Daraus resultiert eine ICER (&laquo;incremental cost-effectiveness ratio&raquo;) von 301&thinsp;&thinsp;227 CHF pro gewonnenem QALY mit einer Wahrscheinlichkeit von 0 % f&uuml;r eine Kosteneffektivit&auml;t dieses Regimes. Selbst bei einer Senkung der Therapiekosten um 75 % betr&auml;gt die ICER immer noch 73&thinsp;&thinsp;995 CHF pro QALY entsprechend einer 73 % igen Wahrscheinlichkeit f&uuml;r eine Kosteneffektivit&auml;t. Bei den derzeitigen Arzneimittelpreisen m&uuml;sste das Schweizer Gesundheitssystem pro Jahr zus&auml;tzliche 155 Mio. CHF f&uuml;r das Regime Palbociclib/Letrozol ausgeben.</p> <h2>PARP-Inhibition beim BRCA-mutierten Eierstockkrebs</h2> <p>Forscher der SAKK sind ausserdem an einer randomisierten Doppelblindstudie der Phase III beteiligt, in der der PARP-Inhibitor Niraparib beim Ovarialkarzinom gepr&uuml;ft wird.⁶ Niraparib ist ein hochselektiver Inhibitor von PARP 1 und 2, der in Tumoren mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) eine synthetische Letalit&auml;t induziert. Denn aufgrund der doppelten DNA-Sch&auml;digung durch HRD und PARP-Inhibition werden die Tumorzellen genomisch instabil und apoptotisch. Bekanntes Beispiel f&uuml;r eine HRD ist das BRCA-1/2-mutierte Ovarialkarzinom, das gut auf eine PARP-Inhibition anspricht.<br /> In einer Phase-III-Studie soll Niraparib jetzt bei rund 350 Patientinnen mit histologisch gesichertem HRD-positivem Ovarial-, Eileiter- oder Peritonealkarzinom im Stadium III/IV als Erhaltungstherapie gepr&uuml;ft werden, die ein hohes Rezidivrisiko haben.⁷ Laut A. Gonzalez-Martin et al ist die Erhaltungstherapie eine wichtige Massnahme, da bis zu 70 % aller platinsensitiven Eierstockkrebspatientinnen innerhalb von ein bis 3 Jahren ein Rezidiv erleiden. Wie Gonzalez-Martin in einer Posterpr&auml;sentation berichtete, werden Patientinnen, die auf &ge;4 Zyklen einer platinbasierten Erstlinientherapie komplett oder partiell angesprochen haben, randomisiert im Verh&auml;ltnis 2:1 einer Erhaltung mit Niraparib (300mg 1x/Tag in 4-w&ouml;chigen Zyklen) oder Placebo zugeteilt.7 Neben dem Nachweis der HRD-Positivit&auml;t ist ein normaler bzw. w&auml;hrend der Chemotherapie ein um &gt;90 % gesunkener CA-125-Spiegel Einschlusskriterium. Nicht rekrutiert werden Patientinnen mit vorangegangener PARP-Inhibition und hohem Risiko f&uuml;r ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) bzw. positiver MDS-Anamnese. Prim&auml;rer Studienendpunkt ist das progressionsfreie &Uuml;berleben, zu den sekund&auml;ren Endpunkten geh&ouml;ren Gesamt&uuml;berleben, Sicherheit und Vertr&auml;glichkeit, Zeit bis zum Progress w&auml;hrend der n&auml;chsten Folgetherapie und patientenbezogene Parameter.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Rothschild S et al; SAKK 16/14: Anti-PD-L1-antibody durvalumab (MEDI4736) in addition to neoadjuvant chemotherapy in patients with stage IIIA (N2) non-small cell lung cancer (NSCLC) &ndash; a multicenter single-arm phase II trial. J Clin Oncol 2016; 34(Suppl): Abstr. TPS8573<br /><strong>2 </strong>Clinical trial information: SNCTP000001480<br /><strong>3</strong> Heukamp LC et al: Detection of actionable genome alterations using hybrid capture based next generation sequencing technology NEOplus and NEOliquid. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. E23181<br /><strong>4</strong> Matter-Walstra K et al: A cost-effectiveness analysis of palbociclib plus letrozole as first-line treatment for estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. 567<br /><strong>5</strong> Finn RS et al: The cyclin-dependant kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combimation with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen-receptor positive, HER2-negative, advanced breast cancer. Lancet Oncol 2015; 16: 25-35<br /><strong>6</strong> Clinical trial information: NCT02655016<br /><strong>7</strong> Gonzalez-Martin A et al: A randomized, double-blind phase III trial of niraparib maintenance treatment in patients with HRD+ advanced ovarian cancer after response to front-line platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. TPS5606</p> </div> </p>