ASCO-Daten zu frühen und fortgeschrittenen Tumoren

Das ideale Behandlungsschema beim operablen Ösophaguskarzinom und der Nutzen einer umfassenden Resektion bei geringgradiger Metastasierung eines Karzinoms des Magens oder gastroösophagealen Übergangs standen im Fokus praxisrelevanter Studien, die am ASCO-Kongress 2024 diskutiert wurden. Eine weitere Untersuchung widmete sich dem Thema der Switch-Maintenance.

Die ESOPEC-Studie stellt einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung des gastroösophagealen Adenokarzinoms (GOJ oder Ösophagus) im Frühstadium dar. Sie liefert wertvolle Vergleichsdaten zwischen zwei weit verbreiteten Therapien: der perioperativen FLOT-Chemotherapie (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel) und der neoadjuvanten Chemoradiotherapie nach dem CROSS-Schema (Carboplatin/Paclitaxel mit gleichzeitiger Strahlentherapie).¹ Obwohl beide Strategien in die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) als praktikable Behandlungsoptionen aufgenommen wurden, waren sie bisher nicht direkt miteinander verglichen worden.² Hoeppner et al. behoben diese Wissenslücke, indem sie die Wirksamkeit von FLOT gegenüber CROSS bei Patient:innen mit resektablem gastroösophagealem Adenokarzinom untersuchten.

Überlegenheit von FLOT

Die Studie umfasste Patient:innen mit einem klinischen Staging von cT1N+ oder cT2–4a, cN0/+, cM0, die entweder einer perioperativen FLOT- (n=221) oder einer CROSS-Chemoradiotherapie (n=217) zugeteilt wurden. Bemerkenswert ist, dass etwa 80% der Studienpopulation ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium (T3 oder T4) aufwiesen, eine Kohorte, die in der ursprünglichen CROSS-Studie, die Patient:innen mit T4-Krankheit ausschloss, weniger vertreten war.

FLOT erwies sich in mehreren Endpunkten als überlegen gegenüber dem CROSS-Schema.³ Die Raten des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) waren in der FLOT-Gruppe signifikant höher (16,8% gegenüber 10,0%), obwohl die pCR-Rate in der Kontrollgruppe deutlich niedriger war als die 23%, die in der ursprünglichen CROSS-Studie für Adenokarzinome berichtet wurden.¹ Diese Diskrepanz könnte auf eine unerwartet niedrige Abschlussrate der Behandlung im CROSS-Arm zurückzuführen sein, was weitere Untersuchungen erfordert.

Darüber hinaus war das mediane Gesamtüberleben (mOS) in der FLOT-Gruppe wesentlich länger, mit einem Unterschied von 29 Monaten im Vergleich zur CROSS-Gruppe (66 Monate vs. 37 Monate), was einer 30%igen Risikoreduktion entspricht (HR: 0,70; p=0,012; Abb. 1). Das progressionsfreie Überleben (PFS) fiel ebenfalls signifikant zugunsten von FLOT aus (38 Monate vs. 16 Monate; HR: 0,66; p=0,001), wobei keine Untergruppe einen grösseren Vorteil von CROSS gegenüber FLOT aufwies. Der Überlebensvorteil der FLOT schien bei Patient:innen mit T1–2, N0-Tumoren weniger ausgeprägt zu sein, was mit dem Verständnis vereinbar ist, dass die FLOT in erster Linie die systemische Erkrankung behandelt, während sich CROSS auf die lokale Kontrolle konzentriert.

Abb. 1: Gesamtüberleben unter perioperativem FLOT- vs. neoadjuvantes CROSS-Schema beim operablen Ösophaguskarzinom (modifiziert nach Hoeppner J et al.)³

Zusammenfassend legen die Ergebnisse der ESOPEC-Studie nahe, dass die perioperative FLOT-Chemotherapie für die meisten Patient:innen mit resektablem gastroösophagealem Adenokarzinom als bevorzugter Behandlungsansatz angesehen werden sollte. Es ist jedoch wichtig, die Rolle der Strahlentherapie als Standardbehandlung für Patient:innen mit Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre anzuerkennen.

Kein OP-Benefit beilimitierter Metastasierung

Die Phase-III-Studie RENAISSANCE befasste sich mit einer entscheidenden Frage bei der Behandlung von Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GOJ) mit begrenzter Metastasierung: Könnte eine radikale chirurgische Resektion die Ergebnisse für diese Patient:innen verbessern? In dieser Studie erhielten 271 Patient:innen mit resektablen Primärtumoren und metastasierten Läsionen, die für eine Resektion oder lokale ablative Therapie infrage kamen, vier Zyklen FLOT-Chemotherapie. Diejenigen, die ein Ansprechen zeigten, wurden randomisiert, um entweder operiert zu werden, gefolgt von weiteren 4–8 Zyklen FLOT (n=67), oder um eine alleinige FLOT-Chemotherapie für 4–8 Zyklen zu erhalten (n=72). Aufgrund der schlechten Rekrutierung wurde die Rekrutierung frühzeitig gestoppt, was die Aussagekraft der Studie zum Nachweis signifikanter Unterschiede bei den Endpunkten möglicherweise einschränkte.

Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben (OS), zeigte keinen Vorteil durch die zusätzliche radikale Operation. Tatsächlich hatten die Patient:innen im Operationsarm ein schlechteres medianes OS, was wahrscheinlich auf eine höhere Rate an Frühsterblichkeit nach der Operation zurückzuführen ist (mOS: 18,5 vs. 23,6 Monate; HR: 0,1037; p=0,8610).⁴ Dieses Ergebnis lässt sich möglicherweise durch die Unterbrechung der Chemotherapie erklären, da eine fortgesetzte systemische Therapie eine bessere Krankheitskontrolle ermöglicht hätte.

Subgruppenanalysen zeigten ausserdem einen klaren Nachteil für Patient:innen, die sich wegen Peritonealmetastasen einer Operation unterzogen, mit einem medianen OS von 11,9 Monaten im Vergleich zu 18,6 Monaten bei Patient:innen, die nur eine Chemotherapie erhielten. Auch bei Patient:innen mit Lebermetastasen wurde kein Vorteil festgestellt (mOS: 24,9 vs. 25,7 Monate). Bei einer Untergruppe von Patient:innen mit Befall der retroperitonealen Lymphknoten schien die Operation jedoch einen Überlebensvorteil zu bringen (mediane Überlebenszeit: 29,6 vs. 17,1 Monate), was die Notwendigkeit weiterer Forschung in dieser speziellen Patient:innengruppe unterstreicht, die bekanntermassen eine bessere Prognose hat.

Die freizügigen Zulassungskriterien für die Studie sind umstritten, da sie die Aufnahme von Patient:innen mit einer grossen Anzahl metastasierter Läsionen erlaubten, was die Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Ausserdem war die Wahrscheinlichkeit, dass die Patient:innen in der chirurgischen Gruppe eine Zweitlinientherapie erhielten, geringer als in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie, was die Interpretation der Ergebnisse weiter erschwert.

Bemerkenswert ist, dass ein signifikanter Anteil der Patient:innen im Operationsarm sich keiner Metastasektomie unterzog, wahrscheinlich aufgrund postoperativer Morbidität oder unzureichender Fitness nach der primären Tumorresektion. Eine erneute Operation war bei 20% der Patient:innen in der experimentellen Gruppe erforderlich. Erschwerend kommt hinzu, dass 21% der Patient:innen in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie schliesslich operiert wurden, was die Unterscheidung zwischen den Behandlungsgruppen weiter verwischt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine radikale Operation für die meisten Patient:innen mit metastasiertem Speiseröhrenkrebs nicht als Standardbehandlung empfohlen werden kann. Weitere Untersuchungen sind jedoch bei ausgewählten Patient:innengruppen gerechtfertigt, insbesondere bei Patient:innen mit oligometastatischer Erkrankung oder isoliertem retroperitonealem Lymphknotenbefall, bei denen ein chirurgischer Eingriff einen Überlebensvorteil bieten kann.

Switch-Maintenance vs. Fortsetzung von 5-FU/Oxaliplatin

Die italienische Phase-III-Studie ARMANI untersuchte die Wirksamkeit von Ramucirumab plus Paclitaxel als Switch-Erhaltungsstrategie bei Patient:innen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Magenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs (GEJ). Patient:innen, die auf eine Induktionschemotherapie mit FOLFOX oder CAPOX angesprochen hatten, wurden randomisiert, um entweder alle vier Wochen Paclitaxel/Ramucirumab zu erhalten (n=144) oder um die Behandlung mit FOLFOX oder CAPOX für drei Monate fortzusetzen, gefolgt von einer Fluoropyrimidin-Erhaltungstherapie (n=136). Die Studie wurde initiiert, bevor die Immuncheckpoint-Inhibitoren, die heute in vielen Behandlungsschemata Standard sind, weit verbreitet waren.

Der primäre Endpunkt der Studie, das progressionsfreie Überleben, zeigte einen signifikanten Vorteil für die Ramucirumab/Paclitaxel-Erhaltungsgruppe (mPFS: 6,6 vs. 3,5 Monate; HR: 0,64; p<0,001).⁵ Dieses Ergebnis ist nicht unerwartet, da die Einführung einer nicht kreuzresistenten Therapie vor dem Fortschreiten der Erkrankung in der Regel zu einem PFS-Vorteil führt. In Bezug auf das Gesamtüberleben bot der Switch-Erhaltungsansatz einen bescheidenen Vorteil von zwei Monaten (mOS: 12,6 vs. 10,4 Monate; HR: 0,75; p=0,028).

Diese Ergebnisse gehen jedoch nur teilweise auf die umfassendere Frage der optimalen Sequenzierung ein, insbesondere in Bezug auf PFS2 und OS bei Patient:innen, die zunächst Oxaliplatin und 5-FU erhalten, gefolgt von einer Zweitlinienbehandlung mit Ramucirumab/Paclitaxel. Ein erheblicher Anteil der Patient:innen in der Kontrollgruppe (45%) erhielt Ramucirumab/Paclitaxel entweder in der Zweit- oder Drittlinie, was die Interpretation der Frage erschwert, ob die Beibehaltung des Wechsels wirklich einen langfristigen Vorteil bietet.

Eine weitere Analyse der Studiendaten ist erforderlich, um festzustellen, ob die Beibehaltung des Wechsels in dieser Situation von Vorteil ist. Ein Bereich, der Anlass zur Sorge gibt, ist die mit Paclitaxel verbundene erhöhte Behandlungslast, die häufige Krankenhausaufenthalte erfordert und mit Ramucirumab mit erheblichen Toxizitäten wie Neutropenie, Bluthochdruck und thromboembolischen Ereignissen verbunden ist. Auch die Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patient:innen sollten sorgfältig geprüft werden, da die höhere Toxizität der Kombination ihren bescheidenen Überlebensvorteil aufwiegen könnte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Erhaltungstherapie mit Ramucirumab und Paclitaxel zwar das PFS verlängerte und einen leichten Vorteil für das OS bot, aber aufgrund der erhöhten Toxizität und der häufigen Krankenhausaufenthalte wahrscheinlich nicht sofort zur Standardtherapie werden wird. Weitere Studien, insbesondere solche, die sich auf die Lebensqualität und detaillierte Sequenzierungsstrategien konzentrieren, sind erforderlich, um die Rolle der Switch-Erhaltung im Zusammenhang mit fortgeschrittenem Magen- und GEJ-Krebs zu klären.