Therapeutische Moleküle – wie erreichen sie ihr Ziel?

Über die Hälfte aller dermatologischen Verordnungen ist topisch – ob der Wirkstoff sein Ziel erreicht, entscheidet sich aber erst an der Hautbarriere. Fünf Grössen bestimmen das: Ziel, Dosis, Weg, Molekül und Vehikel.

Mehr als die Hälfte aller dermatologischen Verordnungen entfällt nach wie vor auf topische Präparate. Die Frage, wie ein Molekül in die Haut – und durch sie hindurch – gelangt, ist deshalb so aktuell wie eh und je. Schon zu Beginn des 19. Jahrhunderts hatte Valeriano Brera erkannt, dass eine Meerzwiebel-Einreibung gegen Wassersucht (Ödem) nur wirkte, wenn ihr Speichel zugesetzt wurde: Nicht allein der Wirkstoff, auch das Vehikel entscheidet über den Erfolg – lange bevor es dafür einen Begriff gab. Bis weit ins selbe Jahrhundert hinein war zudem nicht einmal geklärt, ob die intakte Haut für äusserlich applizierte Substanzen überhaupt durchlässig ist. Richard Fleischer verneinte dies 1877 in seiner Erlanger Habilitationsschrift. Den Gegenbeweis lieferte 1904 Alfred Schwenkenbecher mit seinen «Studien über die Hautresorption»: Substanzen durchdringen die Haut durchaus, lipophile deutlich besser als hydrophile. Wenig später demonstrierte Stéphane Leduc mit seinem berühmten Kaninchenversuch, dass sich diese Passage sogar elektrisch steuern lässt – je nach Polung der Elektrode wanderte der ionisierte Wirkstoff in die Haut hinein oder blieb aussen vor.

Damit war klar: Die Frage lautet nicht mehr, ob, sondern unter welchen Bedingungen ein Molekül die Haut überwindet. Fünf Grössen entscheiden darüber. Erstens das Ziel – liegt es auf der Haut, in der Haut oder soll systemische Wirkung erreicht werden, und dies auf makroskopischer oder gar intrazellulärer Ebene? Zweitens die Dosis, die am Wirkort therapeutisch wirksam werden muss. Drittens der Weg, also die Zahl der zu überwindenden Barrieren. Viertens die physikochemischen Eigenschaften des Moleküls selbst. Und fünftens das Vehikel, das es dorthin begleitet.

Unter den physikochemischen Eigenschaften sind Polarität, Löslichkeit und Molekülgrösse die wichtigsten Schlüsselparameter (Abb.1). Bei der Polarität scheitern Extreme: Sehr hydrophile Moleküle gelangen gar nicht erst in die Lipidlamellen des Stratum corneum, sehr lipophile kommen hinein, aber nicht tiefer in die Epidermis. Hydrocortison und Mometason treffen den günstigen mittleren Bereich; Acitretin dagegen ist so lipophil, dass es im Stratum corneum steckenbleibt und deshalb nur systemisch verabreicht wird. Die Absorption steigt zudem nur, solange der Wirkstoff molekulardispers gelöst vorliegt – ungelöste Anteile tragen nichts bei. Und mit zunehmender Grösse sinkt die Absorption deutlich: Oberhalb von etwa 500 Dalton wird die Passage schwierig. Hydrocortison durchdringt die Barriere problemlos, Tacrolimus liegt im Grenzbereich – ausreichend für eine lokale, nicht aber für eine systemische Wirkung –, und Heparin oder Hyaluronsäure sind schlicht zu gross, um das Stratum corneum je zu passieren.

Transdermale und dermale Unterscheidung

Damit lässt sich auch die zentrale Unterscheidung zwischen transdermaler und dermaler Anwendung schärfen: Der Weg durch die Haut ist derselbe, das Ziel ein völlig anderes. Transdermale Systeme nutzen die Haut nur als Eintrittspforte; der Wirkstoff soll systemisch wirken. Ideal geeignet sind Substanzen mit sehr niedriger therapeutischer Dosis, wie Nitroglyzerin, seit 1981 als Pflaster gegen Angina pectoris im Einsatz: Die erforderliche Zufuhrrate – Clearance mal Zielplasmakonzentration – lässt sich über ein handliches Pflaster erreichen. Acetylsalicylsäure dagegen durchdringt die Haut zwar problemlos, benötigt aber mit 300–600mg eine Dosis, die kein Pflaster vernünftiger Grösse liefern könnte. Bei dermalen Präparaten bildet dagegen nicht die Systemmembran, sondern das Stratum corneum selbst die geschwindigkeitsbestimmende Barriere – und genau darüber lässt sich die Wirkung gezielt auf die Haut begrenzen.

Wie lässt sich die Zielgenauigkeit nun aktiv erhöhen? Ein Weg führt über das Molekül selbst. Grossmolekulare Biologika – ein IgG-Antikörper bringt es auf rund 150000 Dalton, etwa das 500-Fache eines kleinen Moleküls – können weder die Plasmamembran noch das Stratum corneum überwinden und bleiben auf extrazelluläre Ziele beschränkt. Eine neue, heterogene Gruppe niedermolekularer Small Molecules – JAK-Inhibitoren, PDE4-Hemmer, AhR-Agonisten wie Tapinarof – erreicht dagegen auch intrazelluläre Zielstrukturen und lässt sich zudem topisch anwenden. Beim Soft-Drug-Konzept geht man noch einen Schritt weiter: Sofpironiumbromid blockiert bei primärer axillärer Hyperhidrose den M3-Rezeptor der ekkrinen Schweissdrüsen wirksam an Ort und Stelle, wird nach Resorption aber rasch durch Esterasen zu einem kaum noch aktiven Metaboliten abgebaut – die Wirkung endet dort, wo die systemische Nebenwirkung beginnen würde. Das Prodrug-Prinzip funktioniert spiegelbildlich: Der Ethylester Tazaroten wird erst in der Haut zur eigentlich wirksamen Tazarotensäure aktiviert und erst danach – über CYP26A1/B1 – weiter abgebaut.

Der zweite, ebenso wirksame Hebel ist das Vehikel. Dimethylsulfoxid (DMSO) und Polidocanol etwa lockern als Permeationsförderer die Lipidlamellen und den Korneozytenverbund auf – bemerkenswerterweise sind beide zugleich auch zugelassene Wirkstoffe, DMSO bei Gelenk- und Muskelschmerzen, Polidocanol zur Varizenverödung und als Lokalanästhetikum. Die Rolle bestimmt allein Konzentration und Zweck, nicht das Molekül; die Grenze zwischen Wirk- und Hilfsstoff ist alles andere als scharf. Viele topische Produkte enthalten erhebliche Mengen an flüchtigen Vehikelingredienzien (Wasser, Ethanol, Propylenglykol, kurzkettige Kohlenwasserstoffe), die nach dem Auftragen auf die Haut verdampfen. Nach dem Auftragen können sich sowohl die Form des Vehikels (Format) als auch die Zusammensetzung der Vehikelingredienzien drastisch ändern. Dieses Phänomen ist als «Metamorphose des Vehikels» oder «Vehikeltransformation» bekannt. Es wird häufig beobachtet und führt bei Patienten und Verbrauchern zu der Wahrnehmung, dass «das Produkt gut einzieht». Um dieses Phänomen prägnant zu veranschaulichen, wird die Anwendung eines Druckbehälters des Produkts Enstilar als Beispiel herangezogen. Das Primärvehikel befindet sich im Primärbehälter. Es gewährleistet die Stabilität der Wirkstoffe während der Haltbarkeitsdauer. Das sekundäre Vehikelsystem stellt den ersten Kontakt des Produkts mit der Haut dar und vermittelt das Anwendungsgefühl. Das tertiäre oder finale Vehikelsystem sorgt für den zweiten Hautkontakt und vermittelt das Hautgefühl. Letzteres entspricht der Summe der Vehikelingredienzien nach der Verdunstung aller flüchtigen Bestandteile des Vehikelsystems. Was die Bezeichnung Vehikel betrifft, ändert sich das Produktformat von einer Lösung (in der Druckdose), die auf die Haut gesprüht wird und einen Schaum bildet, der anschliessend zusammenfällt und zu einer Salbe wird. Eindrücklich zeigt sich die Vehikelwirkung auch bei der «Metamorphose» mancher Formulierungen: In der Druckgasdose liegt eine Lösung vor; auf der Haut entsteht daraus ein Schaum; beim Verstreichen, nach Verdunsten des Treibmittels, eine übersättigte Salbe, in der der Wirkstoff nicht mehr auskristallisieren kann (Abb.2).

Diese Übersättigung – thermodynamische Aktivität grösser eins – steigert die Absorption spürbar: Enstilar-Schaum und Daivobet-Salbe enthalten denselben Wirkstoff und in der Endformulierung sogar identische Hilfsstoffe, unterscheiden sich klinisch jedoch deutlich – nach vier Wochen lag die Erfolgsrate bei 54,6% gegenüber 43,0%. Liposomen – 1965 von Alec Bangham erstmals beschrieben – gelten gern als «Zauberkugeln», halten dem strengen Blick aber nicht ganz stand: Elektronenmikroskopisch visualisiert zerfällt ihre multilamellare Struktur nach dermaler Applikation innert Sekunden bis Minuten, und ein belastbarer Nachweis, dass intakte Vesikel das Stratum corneum überwinden, fehlt bislang.

Zum Schluss lohnt der Blick in die Gegenrichtung: Wie hält man ein Molekül von seinem Ziel fern? Anorganische UV-Filter wie Zinkoxid oder Titandioxid sowie organische Filter wie Tinosorb werden bewusst als Nanopartikel formuliert. Was zunächst Unbehagen weckt, ist physikalisch gerade der Schutzmechanismus: Mit Durchmessern von 20–500nm sind diese Partikel um ein Vielfaches grösser als die wenige Nanometer weiten Zwischenräume der Lipidlamellen und werden zusätzlich durch die Korneodesmosomen blockiert. Nach der 500-Dalton-Regel passieren Moleküle mit einem Molekulargewicht von mehr als 500 Dalton die Haut nur schlecht oder gar nicht. Partikel mit einem Durchmesser von 2nm (ca. 2500 Dalton) weisen bereits kleine Flussraten auf. Bei diesen geringen Flussraten wird durch die kontinuierliche Erneuerung des Stratum corneum die perkutane Absorption verhindert. Nano ist hier, physikochemisch betrachtet, gross (Tab.1,Abb.3).

Ausblick

Small Molecules werden mit wachsendem Verständnis der Krankheitsmechanismen weiter an Bedeutung gewinnen, und das Vehikeldesign bleibt ein mächtiges, oft unterschätztes Werkzeug zur gezielten Steuerung des Arzneimitteltransportes. Prodrug- und Softdrug-Konzepte bieten elegante Wege zu lokaler Wirkung bei minimierter Systemtoxizität, allerdings um den Preis eines hohen regulatorischen Aufwands. Für rein kolloidale Trägersysteme (z.B. Liposomen) und technische Applikationssysteme habe ich dagegen weniger gute Aussichten. Die Zukunft liegt somit weniger im spektakulären Träger als im gut verstandenen Molekül und im klug gebauten Vehikel.

Literatur: