Urothelkarzinom: neue Kombinationen erzielen bislang unerreichte Ansprechraten

Dr. Kilian M. Gust, FEBU, Universitätsklinik für Urologie, MedUni Wien/AKH Wien, gab beim ACCN Virtual Tumorboard zum Thema urogenitale Tumoren einen Überblick über die großen Fortschritte in der Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms (mUC) sowie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (MIBC).

Noch bis 2020 sei die platinbasierte Chemotherapie Erstlinienstandard in der Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms (mUC) gewesen. Immuncheckpoint-Inhibitoren seien damals in der Zweitlinie eingesetzt worden oder bei Patient:innen, die nicht für eine platinhaltige Chemotherapie geeignet waren, erklärte Gust.

Ein Jahr später sei aufgrund der Ergebnisse der JAVELIN-Bladder-100-Studie Avelumab als Erhaltungstherapie eingeführt worden.¹ Ein Jahr darauf, 2022, habe mit Enfortumab Vedotin (EV) das erste gegen Nectin-4 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) die Zulassung für vorbehandelte Patient:innen mit fortgeschrittenem UC erhalten.² Und seit 2024 stünden zahlreiche Kombinationstherapien für die Erst- und Zweitlinie sowie die folgenden Therapielinien zur Verfügung.³ Die Frage sei nun, so Gust, welche:r Patient:in für welche Erstlinien-Kombinationstherapie – Platin mit Immuntherapie, Platin gefolgt von Chemotherapie, EV mit Pembrolizumab (P) oder die neuen zielgerichteten Therapien mit Erdafitinib – geeignet ist. Die Antwort sei relativ einfach, denn derzeit sei von der EMA nur die Erstlinientherapie mit EV plus P zugelassen, sagte er.

Perioperative Therapie des Urothelkarzinoms

Auch im perioperativen Setting habe es Änderungen gegeben, ausgehend von der NIAGARA-Studie, erklärte Gust. Eingeschlossen waren mehr als 1060 Patient:innen mit operablem MIBC, die Cisplatin-geeignet waren. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder neoadjuvant Durvalumab plus Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis), gefolgt von einer radikalen Zystektomie und adjuvantem Durvalumab (Durvalumab-Gruppe) oder neoadjuvant Gem/Cis, lediglich gefolgt von einer radikalen Zystektomie ohne adjuvante Therapie (Vergleichsgruppe). Das ereignisfreie Überleben (EFS) war einer der Hauptendpunkte, das Gesamtüberleben (OS) der wichtigste sekundäre Endpunkt. Die Durvalumab-Gruppe erreichte ein signifikant verlängertes EFS (nicht erreicht vs. 46,1 Monate; p<0,0001; Abb. 1).⁴ Hinsichtlich der pathologischen Komplettremissionen (pCR) habe es zwar keinen durchschlagenden Erfolg gegeben, aber es seien eben auch Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion eingeschlossen gewesen, die mit einer Cisplatin-Splitdose in Kombination mit Gemcitabin und Durvalumab behandelt wurden. Aufgrund der NIAGARA-Resultate würden inzwischen alle Patient:innen perioperativ Durvalumab erhalten, sagte Gust.

Abb. 1: Ereignisfreies Überleben (EFS) in der NIAGARA-Studie (modifiziert nach Powles T et al.)⁴

Zwei andere Studien, die potenziell großen Einfluss auf die perioperative Therapie haben werden, sind laut Gust KEYNOTE-905/EV-303 und KEYNOTE-B15/EV-304.^5,6 An KEYNOTE-905/EV-303 nahmen MIBC-Patient:innen teil, die nicht für eine Chemotherapie geeignet waren oder diese ablehnten. Sie wurden randomisiert und entweder perioperativ (neoadjuvant und adjuvant) mit EV+P behandelt und operiert oder nur operiert. Primärer Endpunkt war das EFS, Hauptsekundärendpunkte waren OS und pCR. Die 2-Jahres-EFS-Rate lag in der EV-Gruppe bei 74,7%, in der Kontrollgruppe bei 39,4% (p<0,001); die OS-Rate betrug unter EV+P 79,7% (vs. 63,1%; p<0,001; Abb. 2). In der perioperativ behandelten Gruppe erzielten 57,1% der Patient:innen eine pCR (vs. 8,6%; p<0,001); bei 65,9% (vs. 12,6%) wurde ein pathologisches Tumordownstaging (pDS) dokumentiert.^5,7

Abb. 2: Ereignisfreies Überleben (EFS) in KEYNOTE-905/EV-303 (modifiziert nach Vulsteke C et al.)⁵

Für KEYNOTE-B15/EV-304 wurden für eine Chemotherapie geeignete MIBC-Patient:innen randomisiert: Gruppe 1 erhielt neoadjuvant und adjuvant EV+P und wurde operiert, Gruppe 2 erhielt neoadjuvant Gem/Cis und wurde operiert. Primärer Endpunkt war wieder das EFS, sekundäre Endpunkte waren unter anderem OS und pCR. EV+P war der Chemotherapie überlegen und erzielte bei den für Chemotherapie geeigneten Patient:innen ähnliche Raten wie bei den nicht geeigneten: EFS 79,4% vs. 66,2% (p<0,001; Abb. 3), OS 86,9% vs. 81,3% (p=0,006), pCR 55,8% vs. 32,5% (p<0,001).⁶

Abb. 3: Ereignisfreies Überleben (EFS) in KEYNOTE-B15/EV-304 (modifiziert nach Galsky MD et al.)⁶

Derzeit seien von der EMA allerdings nur neoadjuvant Gem/Cis plus perioperativ Durvalumab sowie bei PD-L1-positiven Tumoren die neodjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie mit adjuvantem Nivolumab für die Behandlung des MIBC zugelassen, erklärte Gust.

Fallbeispiele

Anhand von zwei typischen Beispielen erläuterte Gust das Vorgehen in der Praxis und diskutierte es mit PD Dr. Angelika Terbuch, Klinische Abteilung für Onkologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz.

Fall 1

Ein 71-jähriger Mann wurde aufgrund einer Makrohämaturie zystoskopiert. Bei der anschließenden transurethralen Resektion (TURBT) fanden sich eine 5 cm große Läsion mit Verdacht auf einen muskelinvasiven Tumor und ein vergrößerter Lymphknoten. Da zudem eine Hydronephrose vorlag, wurde ein Doppel-J-Harnleiter-Stent eingesetzt. Histologisch bestätigte sich ein breitflächiges muskelinvasives Urothelkarzinom (mind. T2); Staging: cT3 cN1 cM0.

Der Mann hatte weitere Risikofaktoren: eine koronare Herzkrankheit (KHK) mit zwei Stents; er war aktiver Raucher mit etwa 45 Packyears. Dennoch war die Nierenfunktion gut (GFR 81 ml/min). Aufgrund der Befunde und der Risikofaktoren wurde er mit dem NIAGARA-Schema behandelt: neoadjuvant 4 Zyklen Gem/Cis plus Durvalumab, wobei wegen der KHK Cisplatin in der Split-Dose verabreicht wurde. Anschließend erfolgte eine radikale Zystektomie mit Ileum-Conduit. Die Untersuchung ergab ein Urothelkarzinom ypT2 ypN1 (1/32) cM0 LVI+R0. Außerdem fand sich eine benigne Prostatahyperplasie (BPH), aber keine Malignität. Perioperativ sollte Durvalumab für insgesamt ein Jahr gegeben werden. Nach sechs Monaten unter Durvalumab zeigte die CT-Kontrolle veränderte retroperitoneale Lymphknoten und Lebermetastasen.

Laut Gust gibt es keine prospektiven Studien, die zeigen, wie man bei einem Progress unter adjuvanter Immuntherapie verfahren soll. Eine Rechallenge sei in diesem Fall nicht sinnvoll, weil der Progress unter der Therapie aufgetreten sei. Auch eine Chemotherapie sei nicht zu empfehlen, da sie bei Lebermetastasen kein gutes Ansprechen gezeigt habe. Möglich seien eine EV-Monotherapie oder EV+P, sagte er.

Bei einer frühen Progression unter der Immuntherapie sollte auf FGFR3-Alterationen getestet werden, am besten aus den Metastasen, da sich der Tumor unter der Therapie verändere. Wenn dies nicht möglich ist, sei die Liquid Biopsy eine Alternative.

Im vorgestellten Fall ergab die Untersuchung eine FGFR3-typische Alteration mit einer Mutation von S249C. Basierend auf der EMA-Zulassung und den klinischen Angaben bei diesen Patienten seien mögliche Folgebehandlungen eine EV-Monotherapie oder der FGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erdafitinib, erklärte Gust.

Fall 2

Im zweiten Beispiel ging es um einen 74-jährigen Mann mit fieberhaftem Harnwegsinfekt. Die Untersuchungen zeigten eine Leukozytose (19000/μl), ein CRP von 20 mg/l und ein Kreatinin von 2,7 mg/dl, eine infizierte bilaterale Hydronephrose mit einem akuten auf chronischen Nierenversagen. Im CT (ohne Kontrastmittel) waren eine massive Verdickung der Harnblasenwand und eine bilaterale Hydronephrose zu erkennen.

Initial wurde die Behandlung mit einer perkutanen Nephrostomie (PCN) und i.v. Antibiose eingeleitet. In der Zystoskopie zeigte sich eine teils ulzeröse, teils papilläre Oberfläche nahezu der gesamten Blasenwand. Daraufhin wurde eine TURB mit antegrader Doppel-J-Einlage vorgenommen. Histologisch wurde ein Urothelkarzinom (mind. T2) nachgewiesen. Nach Ableitung und Infektsanierung verbesserte sich die Nierenfunktion zwar, aber nur eingeschränkt (GFR 49 ml/min); sonografisch war keine Hydronephrose mehr nachweisbar. Im Kontrastmittel-gestützten CT von Thorax/Abdomen fanden sich ein veränderter Lymphknoten und ein Urothelkarzinom cT3 cN1 cM0.

Aufgrund der GFR <50 ml/min sei der Patient nicht für eine platinhaltige Chemotherapie geeignet, so Gust. Daher sei das Schema der Studie KEYNOTE-905/EV-303 unabhängig vom Zulassungsstatus eine Option. Der Patient erhielt neoadjuvant 3 Zyklen EV+P, wurde radikal zystektomiert und anschließend adjuvant mit weiteren 6 Zyklen EV+P behandelt. Innerhalb von zehn Monaten nach der Zystektomie kam es zum Progress; im CT wurden neu aufgetretene bilaterale Lungenmetastasen festgestellt.

Wie im ersten Fall gebe es keine randomisierten Phase-III-Studien zum weiteren Vorgehen. Entsprechende Studien seien noch nicht abgeschlossen, erklärte Gust. Der Patient sei progredient, obwohl er eine extrem wirksame Kombination, die beste perioperative Erstlinienoption, bekommen habe. Solche Patient:innen sollten nach Möglichkeit in Studien eingebracht werden. Derzeit läuft auch in Österreich die globale Phase-II/III-Studie TROPION-Urothelial03 (Rekrutierung beendet). Sie vergleicht das ADC Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) plus platinbasierte Chemotherapie mit Gemcitabin plus platinbasierter Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit Progression während oder nach EV+P.⁸ Ansonsten sei eine Chemotherapie die Option, wenn keine passende Studie verfügbar sei.

Dank neuer Wirkstoffe und erweiterter Testmethoden hat sich die Therapielandschaft beim mUC und MIBC in den vergangenen Jahren stark verändert. Laufende Studien zu weiteren Medikamenten dürften die Optionen nochmals erweitern.