Urothelkarzinom: neue Daten zu Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab

Am diesjährigen ASCO wurden die 3,5-Jahres-Daten der Phase-III-Studie EV-302/KEYNOTE-A39 vorgestellt, die Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom untersuchte. Die aktuellen Resultate bestätigen den dauerhaften Vorteil der Kombination in der Erstlinientherapie.

Die Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab (EV+P) hat sich auf Basis der Phase-III-Studie EV-302/KEYNOTE-A39¹ als bevorzugter Erstlinienstandard beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom etabliert. Offen war jedoch, ob der ausgeprägte Vorteil über längere Zeit erhalten bleibt und ob sich das Ansprechen unter fortgesetzter Therapie weiter vertieft.

Beim ASCO 2026 präsentierte Thomas Powles, Barts Cancer Centre, London, aktualisierte Daten nach einer medianen Nachbeobachtung von 42,8 Monaten.²

Studiendesign

In EV-302 wurden 886 zuvor unbehandelte, PD-(L)1-naive Patient:innen 1:1 zu EV+P bis zur Progression oder zu platinbasierter Chemotherapie (maximal sechs Zyklen) randomisiert. Koprimäre Endpunkte waren das progressionsfreie und das Gesamtüberleben (PFS, OS); sekundär wurden Ansprechraten, Tiefe und Dauer des Ansprechens, Folgetherapien sowie die Sicherheit unter verlängerter Exposition analysiert.

Ergebnisse

Der Überlebensvorteil blieb anhaltend: Zum Datenschnitt im Oktober 2025 betrug das mediane OS 33,6 Monate unter EV+P gegenüber 15,9 Monaten unter Chemotherapie – eine Reduktion des Sterberisikos um 47% (HR: 0,53; 95%CI: 0,45–0,63). Nach rund 3,5 Jahren lebte annähernd die Hälfte der EV+P-Patient:innen, gegenüber nur einem Viertel im Chemotherapie-Arm. Das Ansprechen vertiefte sich über die Zeit: Gesamtansprechrate (ORR) 67,5% (vs. 44,2%), Rate kompletter Remissionen (CR) 30,4% (vs. 14,5%).

Bemerkenswert ist, dass rund zwei Drittel der kompletten Remissionen aus einer Konversion zunächst partieller Remissionen (PR) entstanden; die mediane Zeit bis zur CR betrug 4,3 Monate. Unter allen CR-Patient:innen wurde das mediane OS nicht erreicht (3,5-Jahres-OS-Rate 83,6%), wobei Patient:innen mit PR-zu-CR-Konversion vergleichbare Ergebnisse erzielten (82,4%) – eine initiale PR sollte daher nicht grundsätzlich ungünstiger bewertet werden. Patient:innen mit CR wiesen seltener viszerale Metastasen auf (35,6% vs. 71,9% in der Intention-to-treat[ITT]-Population). Nach EV+P war eine platinbasierte Chemotherapie mit 30,5% die häufigste Folgetherapie und blieb klinisch wirksam (ORR 20,7%; medianes OS ab Beginn 10,9 Monate).

Das Sicherheitsprofil blieb auch bei verlängerter Exposition beherrschbar (therapieassoziierte Nebenwirkungen jeglichen Grades 97,3%, Grad ≥3 57%), ohne relevante kumulative Toxizität. Die periphere sensorische Neuropathie näherte sich bei Langzeitbehandelten 90%, blieb jedoch überwiegend niedriggradig; EV-Dosisunterbrechungen (60%) und -reduktionen (43%) waren zentrale Instrumente, um Patient:innen langfristig in Therapie zu halten.

Einordnung

Nach rund 3,5 Jahren bestätigt EV-302 den überlegenen, dauerhaften OS-Vorteil von EV+P, die über die Zeit zunehmende Tiefe des Ansprechens und ein konsistentes, durch proaktives Dosismanagement beherrschbares Sicherheitsprofil. Die Daten festigen EV+P als Erstlinienstandard beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom und liefern zugleich praxisrelevante Hinweise: Die hohe Rate an PR-zu-CR-Konversionen spricht für eine konsequente Fortführung der Therapie, während aktives Toxizitätsmanagement der Schlüssel zur Ausschöpfung des Langzeitnutzens ist.