Translationale Forschung und der Weg in die klinische Praxis

Die Ende April abgehaltene Veranstaltung des Comprehensive Cancer Centers (CCC) der MedUni Wien präsentierte spannende Vorträge renommierter Referent*innen zur translationalen Forschung und Anwendungen in der klinischen Praxis. Tatsächlich wurden auch einige neue Substanzen diskutiert, die anhand der Identifizierung von „druggable targets“ entwickelt worden sind und sich in klinischen Studien als vielversprechend für den Eingang in die klinische Praxis erwiesen haben oder bereits zugelassen sind.

In den vergangenen Jahren fanden zahlreiche Veränderungen im Bereich der Therapie von gastrointestinalen (GI) Tumoren statt, da zunehmend mehr Patient*innen mit zielgerichteten, Chemotherapie(CTx)-freien Substanzen therapiert werden können, berichtete Assoc.Prof. Priv.-Doz. Dr. Gerald Prager, Medizinische Universität Wien (MUW), der im Rahmen der Session „Successes in Precision Medicine“ über Fortschritte im GI-Bereich referierte.

Allein im Feld des Kolorektalkarzinoms (CRC) wird die Liste an Targets, für die nach entsprechenden zielgerichteten Substanzen geforscht werden kann, immer länger. Als Beispiel für ein „druggable target“ nannte Prager die KRAS^G12C-Mutation (m), für die bereits vielversprechende Ergebnisse zu einer zielgerichteten Substanz aus einer Phase-Ib/II-Basket-Studie vorliegen. KRAS^G12Cm kommen in 3–4% aller CRC vor.

In der offenen Studie KRYSTAL-1 wird der KRAS^G12C-Inhibitor Adagrasib entweder als Monotherapie oder in Kombination mit dem EGFR-Inhibitor Cetuximab an vortherapierten Patient*innen mit KRAS^G12Cm mit soliden Tumoren, darunter fortgeschrittenes CRC, geprüft. „Beim CRC haben wir gelernt, dass es nicht genügt, nur KRAS zu blockieren – wir benötigen einen zweiten Inhibitor, der am oberhalb von KRAS liegenden Rezeptor EGFR ansetzt“, erklärte Prager.

Tatsächlich führte die duale Blockade vs. Monotherapie mit 49% vs. 19% zu einer deutlich höheren objektiven Gesamtansprechrate (ORR). Eine Krankheitskontrolle wurde mit der Kombination bei allen Patient*innen vs. bei 86% unter der alleinigen Adagrasibtherapie erzielt.¹ Derzeit wird bereits die randomisierte Phase-III-Studie KRYSTAL-10 (NCT04793958) mit CRC-Patient*innen mit KRAS^G12Cm durchgeführt, die unter oder nach der Standard-Erstlinientherapie einen Progress entwickelt haben. In KRYSTAL-10 wird Adagrasib + Cetuximab vs. eine Standard-CTx (mFOLFOX6 oder FOLFIRI) untersucht.

Ein anderes Beispiel ist das cholangiozelluläre Karzinom (CCA). Bei dieser Tumorentität kommen BRAF^V600Em in ca. 5% der Fälle vor. Die von der Behandlung des BRAF^V600Em-Melanoms bekannte Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib (MEK ist in diesem Signalpfad dem Molekül BRAF nachgeschaltet) wurde in der offenen Phase-II-Studie ROAR, ebenfalls ein Basket-Trial, geprüft. Der primäre Endpunkt ORR bei CCA-Patient*innen lag gemäß der Interimsanalyse bei 51%.²

ADC: eine Substanzklasse im Aufwind

Prager erläuterte die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) als weitere Substanzklasse, die zunehmend Eingang in die klinische Praxis findet und gegenüber den kleinen Molekülen bei gleichzeitig reduzierter Toxizität noch stärker gegen die Tumorzellen effektiv ist.

ADC zeichnen sich dadurch aus, dass ein Antikörper (AK) an ein Antigen bindet, das spezifisch von der Krebszelle exprimiert wird, wie z.B. HER2. Dabei wird der zytotoxische Effekt ausschließlich auf die Tumorzelle ausgeübt. Der AK ist über einen Linker mit der Payload – der eigentlichen Wirksubstanz, die in hoher Konzentration zur Verfügung steht – verbunden, sodass eine maximale Wirkung erzielt wird.^3,4 Das ADC Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) ist initial beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom zugelassen worden.⁶ Inzwischen ist die Substanz auch schon – basierend auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie DESTINY-Gastric025 – beim HER2-exprimierenden Magenkarzinom zugelassen.⁶

Patient*innen mit unresektablen oder metastasierten Karzinomen des Magens oder gastroösophagealen Übergangs, die nach einer Trastuzumab-haltigen Therapie eine Progression entwickelt haben, wurden im offenen Design mit T-DXd behandelt. Der primäre Endpunkt ORR betrug 41,8%, was zeigt, dass T-DXd auch noch nach Erhalt von Trastuzumab wirksam ist.⁵

Krankheitsmonitoring mittels ctDNA-Messung

„Während der letzten Jahre sind wir auch im Krankheitsmonitoring besser geworden, indem wir zunehmend die ct(zirkulierende Tumor-)DNA einsetzen, um Therapieansprechen und Krankheitsverlauf zu überwachen“, berichtete Prager und erläuterte dies anhand einer klinischen Studie: „Wir wissen, dass manche CRC-Patient*innen, die mit kurativer Intention operiert worden sind, von einer adjuvanten CTx profitieren. Gleichzeitig geht eine Oxaliplatin-haltige CTx mit einer lebenslangen Polyneuropathie einher, die für die Patient*innen eine enorme Belastung im täglichen Leben darstellt.“ Die Phase-III-Studie DYNAMIK wurde durchgeführt, um zu untersuchen, ob CRC-Patient*innen nach einer Resektion einen Benefit durch die CTx generieren. In der ctDNA-gelenkten Gruppe wurden jene Patient*innen selektioniert, bei denen nach kurativer Operation (OP) noch ctDNA detektierbar war. Nur diese erhielten eine CTx, bei den übrigen wurden nur ctDNA-Kontrollen durchgeführt.

Im anderen Studienarm wurde die Entscheidung pro oder kontra eine CTx anhand von konventionellen klinisch-pathologischen Kriterien getroffen (Standardmanagement). Als primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS) nach zwei Jahren definiert. Tatsächlich konnte die Nichtunterlegenheit des ctDNA-gelenkten Ansatzes vs. das Standardmanagement nachgewiesen werden: Das 2-Jahres-RFS betrug 93% vs. 92,4%, was einem Unterschied von 1,1% gleichkommt (HR: 0,96). Das 3-Jahres-RFS der ctDNA-positiven vs. die ctDNA-negative Gruppe lag bei 86,4% vs. 92,5%, was unterstreicht, dass Patient*innen ohne ctDNA-Nachweis nach der OP die beste Prognose aufweisen (Abb.1).⁷

„Diese Daten zeigen, dass wir die ctDNA-Ergebnisse im adjuvanten Setting nutzen können, um die Therapieentscheidungen zu lenken, und ich denke, dass das auch im palliativen Setting bald der Fall sein wird“, merkte Prager an.

Protein-Protein-Interaktionen als therapeutisches Target

Im physiologischen Zustand führen gewisse Interaktionen zwischen Proteinen (PPI) zur Homöostase. Bei Erkrankung können Interaktionen verloren gehen oder auch dazugewonnen werden. Es gibt also krankheitsassoziierte Proteine.

„Von den 650000 bekannten PPI wurden 10000 als Targets für zielgerichtete Substanzen identifiziert, aber nur 30 wurden bislang hinsichtlich der Entwicklung von Medikamenten untersucht“, berichtete Prof. Dr. Igor Stagljar, Universität Toronto, Kanada, dessen Forschungsschwerpunkt auf den PPI liegt. Bislang hat es nur eine Substanz in die Zulassung geschafft. Dabei handelt es sich um den BCL-2-Inhibitor Venetoclax, der Ende 2016 von der EMA für die Indikation chronische lymphatische Leukämie und inzwischen auch für die akute myeloische Leukämie zugelassen wurde.^8,9 Er agiert als pharmakologische Mimikri jener Proteine, die eine Apoptose induzieren, und führt rasch zum Zelltod jener malignen Zellen, die hohe Level an BCL-2 exprimieren.¹⁰

In Kooperation mit vielen Partnerfirmen arbeiten Stagljar und seine Labormitarbeiter*innen an zwölf Projekten. Eines davon hat zum Ziel, kleine Moleküle von bislang nicht medikamentös angreifbaren Proteinen unter Verwendung von künstlicher Intelligenz zu identifizieren. Diese Arbeit ist nicht publiziert und wird laut Stagljar noch lange Zeit nicht publiziert werden.

NSCLC: maßgeschneiderte Immuntherapien noch ein Bedarf

„In der Therapie des nichtkleinzelligen Bronchuskarzinoms (NSCLC) konnten in den vergangenen Jahren auf zwei Ebenen Meilensteine erreicht werden: erstens durch die Einführung von oral verfügbaren Tyrosinkinaseinhibitoren, die dank der Entdeckung genetischer Drivermutationen auch bei Stadium-IV-Patient*innen ein jahrelanges Überleben nach der Diagnose ermöglichen“, fasste Univ.-Prof. Dr. Andreas Pircher, MU Innsbruck, die Errungenschaften in der Therapie des NSCLC zusammen.

Als weiteren bedeutsamen Pfeiler erwähnte er die Immuncheckpoint-Blocker (ICB), die die Therapie vieler solider Tumoren revolutioniert haben und häufig mit einem lang anhaltenden Ansprechen einhergehen. Dennoch erweisen sich ICB nicht bei allen Patient*innen als erfolgreich.¹¹ Eine wesentliche Rolle spielt dabei das Tumor-Microenvironment (TME). Die Erforschung der Mechanismen, die die Funktion der Immunzellen im TME steuern, könnte die Basis für die Entwicklung von spezifischeren immunmodulatorischen Strategien liefern.¹²

Das TME ist ein komplexes Ökosystem, das sich aus vielen Zelltypen, ihren sezernierten Produkten und anderen nichtzellulären Komponenten der extrazellulären Matrix zusammensetzt. Immunzellen können auch Immunsuppression induzieren und so das Tumorwachstum stimulieren. Auch unter den Fibroblasten, den Hauptkomponenten des Tumorstromas, die normalerweise dem Tumorwachstum entgegenwirken, gibt es krebsassoziierte Subtypen (CAF), die mit einer erhöhten Krebszellproliferation und -invasion, Medikamentenresistenz und Anti-Tumor-Immunität assoziiert werden. Die mittels neuester Technologien wie RNA-Sequenzierung generierten Daten könnten dazu beitragen, Parameter wie patient*innenspezifische Neoantigene zu identifizieren, die die Vorhersage des individuellen Therapieansprechens ermöglichen.¹¹

Pankreaskarzinom: eine besondere therapeutische Challenge

Prof. Dr. Dieter Saur, Abteilung für translationale Tumorforschung und Institut für experimentelle Krebstherapie, Klinikum rechts der Isar/Technische Universität München, dessen Forschungsschwerpunkt das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist, wies darauf hin, dass entgegen enormen Fortschritten in der Therapie anderer solider Tumorentitäten beim PDAC noch keine wesentlichen Durchbrüche gelungen sind. Er führte dies auch auf einen Mangel an Daten zurück, denn bei Diagnose sind nur ca. 20% aller Patient*innen operabel, die verfügbaren Daten stammen daher aus Biopsien von Tumoren und/oder Metastasen solcher Patient*innen.

Die Rolle des TME war auch Teil des Vortrags von Saur: Als weitere Gründe, weshalb beim PDAC noch keine Durchbrüche erzielt worden sind, führte er an, dass noch nicht bekannt ist, wie der molekulare Phänotyp auf das TME einwirkt, dass wir generell noch nichts über die Überschneidungen zwischen den verschiedenen Faktoren im TME wissen und inwiefern die Zellen das Tumorwachstum und die Therapieresistenz unterstützen.¹³

Werba G et al. haben eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung an frisch gewonnenem PDAC-Gewebe vor und nach der CTx durchgeführt. Insgesamt wurde ein heterogener Mix aus „basal-like“ und klassischen Krebs-Subtypen zusammen mit Makrophagen-Subpopulationen und CAF nachgewiesen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass CTx das TME tiefgehend beeinflusst und eine Resistenz auf ICB fördern könnte.¹⁴

Die Arbeitsgruppe um Ciu Zhou hat 38 Gewebeproben von 31 Patient*innen (20 mit einer neoadjuvanten CTx vorbehandelt, elf therapienaiv) analysiert. CTx-resistente vs. therapienaive Proben wiesen eine dreifach erhöhte Anreicherung an inflammatorischen CAF auf. Es konnten auch Subpopulationen von Tumoren mit einer Transition vom epithelialen zum mesenchymalen Subtyp beobachtet werden.¹⁵

„Der mesenchymale Subtyp ist der aggressivste von allen sieben identifizierten Subtypen. Er weist ein hohes Metastasierungspotenzial auf und geht mit einem kurzen Überleben einher. Die Unterschiede in der Immunzellinfiltration und Immunsuppression könnten auch die Ergebnisse von negativen Studien erklären – und Tumoren unterlaufen eine Evolution“, merkte Saur an. Saur und seine Arbeitsgruppe haben anhand von Tumoren im Mausmodell den Prozess der Evolution beobachtet: Dabei fand man heraus, dass das treibende Onkogen den Phänotyp und das Tumorzellverhalten diktiert. Die KRAS-Amplifikation ist dabei einer der stärksten Treiber. Wenn bestimmte Tumorsuppressorgene wie p53 oder CDKN2A verloren gehen, führt dies zu einer KRAS-Amplifikation und damit zu einer Veränderung der Morphologie.¹⁶

„Diese Erkenntnisse können dazu beitragen, das PDAC in vivo zu modifizieren und PDAC-Patient*innen für zukünftige klinische Studien spezifischer zu selektionieren“, konkludierte Saur.

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