Testung und Re-Testung 2019: wer, wann und wie oft?

<p class="article-intro">Die Typisierung einer Brustkrebserkrankung nach „klassischen“ Kriterien wie TNM-Klassifikation, Hormon-Rezeptoren, HER2-Status und Ki67 ist nach wie vor der grundlegende Standard in der Therapieentscheidung für jede einzelne Patientin. Je nach Tumorentität kommen jedoch in den letzten Jahren neue Biomarker hinzu, die es den behandelnden Ärzten ermöglichen, Patientinnen noch individueller zu therapieren. Nachfolgend angeführte Topics sollen Denkansätze und Wegweiser für die Entwicklungen der nahen Zukunft sein.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Der rechtliche und logistische Zugang zur BRCA-Testung sollte erleichtert werden. Deutlich mehr metastasierte Brustkrebspatientinnen k&ouml;nnen von einem PARP-Inhibitor profitieren.</li> <li>Die Immuntherapie mit den Checkpoint-Inhibitoren h&auml;lt Einzug beim Mammakarzinom. Die PD-L1-Testung sollte beim TNBC im metastasierten Setting routinem&auml;&szlig;ig durchgef&uuml;hrt werden.</li> <li>Die endokrine Therapie des metastasierten HR-positiven Brustkrebs kann bei Patientinnen mit PIK3CA-Mutation um eine Behandlungslinie l&auml;nger durchgef&uuml;hrt werden. Die Chemotherapie r&uuml;ckt um eine weitere Linie nach hinten.</li> </ul> </div> <h2>BRCA</h2> <p>Unabh&auml;ngig von den Guidelines zur Bestimmung des BRCA-Status (Familienanamnese und tripelnegativer Brustkrebs etc.) bleibt die &Uuml;berlegung, s&auml;mtliche metastasierten Patientinnen aufgrund der neu zur Verf&uuml;gung stehenden Therapieoptionen darauf zu testen. Dies geschieht einerseits durch die Idee, bei diesen Patientinnen eine Chemotherapie erfolgversprechender einzusetzen. Andererseits entwickeln jedoch mehr als 20 % der <em>BRCA1</em>-mutierten metastasierten Patientinnen und &uuml;ber 70 % der <em>BRCA2</em>-mutierten Patientinnen mit Brustkrebsmetastasen auch Hormonrezeptor- positive Rezidive, sodass hier PARP-Inhibitoren als zus&auml;tzliche Option zur konventionellen Chemo- und Antihormontherapie zum Einsatz kommen k&ouml;nnen. Mit der OlympiAD-Studie (Olaparib) und der EMBRACA-Studie (Talazoparib) stehen uns vielversprechende Daten f&uuml;r dieses kritische Patientenkollektiv zur Verf&uuml;gung. Limitierend werden jedoch die Kosten und die gesetzlichen Zugangsbestimmungen zur Testung all dieser metastasierten Patientinnen sein.</p> <h2>PIK3CA</h2> <p>PI3K ist der am h&auml;ufigsten gest&ouml;rte Signalweg beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom und ist mit entsprechend schlechter Prognose bei endokriner Resistenz assoziiert. Mit dem Alpha-selektiven PI3K-Inhibitor Alpelisib und den Daten aus der SOLAR-1-Studie in Kombination mit Fulvestrant haben wir auch bei diesen vorbehandelten Patientinnen eine weitere endokrine Therapielinie vor Einsatz einer palliativen Chemotherapie zur Verf&uuml;gung.</p> <h2>PD-L1</h2> <p>PD-L1 ist ein Transmembranprotein, das im Zuge der immunhistochemischen Bestimmung beim Mammakarzinom untersucht werden kann. Neue Ans&auml;tze in der Behandlung mit Immuncheckpoint- Inhibitoren stellen gerade beim tripelnegativen Brustkrebs (TNBC) einen erfolgversprechenden Therapieansatz dar. Man erwartet eine Expression bei 20&ndash;59 % der TNBC, je nach Patientenkollektiv in den diversen Studien. Mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab aus den KEYNOTE-Studien und dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel aus der IMpassion-130-Studie stehen uns auch hier vielversprechende Substanzen in Aussicht. Eine entsprechende Zulassung ist im Gange.</p> <h2>Tumormutationslast, TMB (&bdquo;tumor mutational burden&ldquo;)</h2> <p>In mehreren Studien wurde beobachtet, dass bei hoher Mutationslast die Wahrscheinlichkeit f&uuml;r die Wirksamkeit der Immuntherapie steigt. Die Grundlage daf&uuml;r ist, dass Mutationen immunogen sind und eine tumorspezifische Immunantwort ausl&ouml;sen k&ouml;nnen. In einer rezenten Arbeit wurde die Tumormutationslast mit der Mikrosatelliteninstabilit&auml;t, dem MSi-Status, korreliert. Mikrosatelliteninstabilit&auml;t als Folge defekter DNA-Reparaturproteine geht mit einer hohen Mutationsrate und einem vermehrten Auftreten von Neoantigenen einher und wurde bereits (unabh&auml;ngig vom Tumortyp) zur Indikation f&uuml;r die&nbsp;Immuntherapie mit Pembrolizumab in den<br />USA zugelassen.</p> <h2>MSi (Mikrosatelliteninstabilit&auml;t)</h2> <p>Die MSi stellt m&ouml;glicherweise einen dritten pr&auml;diktiven Biomarker (neben PDL1 und TMB) zum Absch&auml;tzen des therapeutischen Ansprechens auf Checkpoint- Inhibitoren (Pembrolizumab oder Atezolizumab) dar, wenngleich auch die MSi beim Mammakarzinom so gut wie nie nachweisbar ist. Die Rolle bei dieser Tumorentit&auml;t scheint eher nachrangig zu sein. In den USA gibt es eine Zulassung f&uuml;r Immuntherapie bei MSi high unabh&auml;ngig von der Tumorentit&auml;t.</p> <h2>TILs (Tumor-infiltrierende Lymphozyten)</h2> <p>Patientinnen mit einem TNBC mit residuellem Tumor nach neoadjuvanter Chemotherapie weisen eine insgesamt schlechtere Prognose auf. Der Nachweis von TILs ist gerade bei diesen Patientinnen mit h&ouml;heren pCR-Raten und einem besseren Langzeitoutcome assoziiert. Auf dem St. Gallen Consensus Meeting 2019 wurde erstmals die Rolle der TILs als Entscheidungshilfe zur Deeskalation von Chemotherapie diskutiert. Die Daten hierf&uuml;r sind im Augenblick noch nicht reif genug. Die TILs werden aber pro futuro sicherlich Einzug in die Behandlungsroutine finden.</p> <h2>Ausblick</h2> <p>Die Liste der Biomarker wird l&auml;nger, Therapieentscheidungen durchaus komplexer. Die Biopsie von Metastasen sollte bei de novo progredienten Patientinnen oberste Priorit&auml;t haben, um eine rezente Histologie zu erhalten. Eine Konversion der Tumorbiologie kann n&auml;mlich in bis zu 30 % der F&auml;lle vorkommen. Hinweis darauf sollte sein, wenn Patientinnen so gar kein Ansprechen wie in den Zulassungsstudien der einzelnen Pr&auml;parate zeigen. Unabh&auml;ngig davon, ob deren Bestimmung im Rahmen pathologischer Untersuchungen an Tumormaterial oder mittels &bdquo;multi-gene assays&ldquo; nach &bdquo;liquid biopsy&ldquo; durchgef&uuml;hrt wird, die Kosten dieser Untersuchungen stellen einen nicht unwesentlichen Faktor dar, um Therapien festzulegen, deren Kosten auch den Rahmen klassischer Chemotherapien bei Weitem &uuml;bersteigen. Hohe Kosten machen daher pr&auml;diktive Marker pro futuro unumg&auml;nglich. Noch stehen uns diesbez&uuml;glich keine eindeutigen Guidelines zur Verf&uuml;gung, die uns die Bestimmung von z. B. PD-L1 oder PI3K bereits am Primum empfehlen oder erst im metastasierten Setting erforderlich machen, um auch hier Medikamente zu unterschiedlichen Zeitpunkten gezielter einzusetzen (z. B. Aromatasehemmer vs. Fulvestrant in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor). <br />Ausgezeichnete Studienergebnisse bei allen Brustkrebsentit&auml;ten bedeuten jedoch viel Hoffnung f&uuml;r unsere Patientinnen mit initial teilweise sehr schlechter Prognose.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>beim Verfasser</p> </div> </p>