Testosteronerholung nach androgener Deprivationstherapie

Die androgene Deprivationstherapie (ADT) ist ein Eckpfeiler in der Behandlung des Prostatakarzinoms, ihre Folgen für Stoffwechsel, Knochen, Herz-Kreislauf-System und Lebensqualität können jedoch beträchtlich sein. Aktuelle Daten zeigen: Rund ein Drittel der Männer erreicht nach Beendigung der ADT keine vollständige Testosteronnormalisierung mehr. Wer betroffen ist, lässt sich heute zunehmend präzise vorhersagen und potenziell klinisch beeinflussen.

Warum die Frage nach Testosteronerholung an Bedeutung gewinnt

Seit den Pionierarbeiten von Huggins und Hodges in den 1940er-Jahren ist die ADT ein Eckpfeiler der Prostatakarzinomtherapie, vom Einsatz in Kombination mit Strahlentherapie über das biochemische Rezidiv bis zum metastasierten Stadium. Die Liste der unerwünschten Wirkungen eines langfristigen Androgendeprivation-induzierten Hypogonadismus ist lang und klinisch substanziell: Verlust der Knochenmineraldichte und Frakturen, Sarkopenie, Insulinresistenz, Dyslipidämie, kardiovaskuläre Ereignisse, Depression, Hitzewallungen, Gynäkomastie und kognitive Beeinträchtigung.

Da das Überleben beim lokalisierten und zunehmend auch beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom kontinuierlich länger wird, rückt eine bisher vernachlässigte Frage in den Vordergrund: Wie schnell und wie vollständig erholt sich der Hormonhaushalt nach Beendigung der ADT? Drei Studien haben die Evidenz hierzu in den letzten Jahren wesentlich erweitert:

• Ergebnisse einer gepoolten Analyse von fünf randomisierten Studien des MARCAP-Konsortiums,

• Langzeitdaten von Kurz- und Langzeit-ADT aus randomisierten Studien,

• die Subanalyse der HERO-Studie zum oralen GnRH-Antagonist Relugolix.

Was heißt eigentlich „Erholung“?

Klinisch sind drei Testosteron-Cut-offs beschrieben, die unterschieden werden könnten:

• Erholung über die Kastrationsgrenze: Testosteron >1,7nmol/l (>50 ng/dl),

• Erholung über die Hypogonadismus-Schwelle: Testosteron >8,0 nmol/l (>230 ng/dl),

• Erholung in den Normbereich: Testosteron >10,5nmol/l (>300 ng/dl).

Der Unterschied zwischen diesen Schwellen ist klinisch bedeutsam: Auch nach Erholung über die Kastrationsgrenze können Testosteronwerte weiterhin im hypogonadalen Bereich liegen. Damit können ADT-assoziierte metabolische Folgen und Einschränkungen der Lebensqualität persistieren. In der TRANSPORT-Analyse erreichten 96% der Patienten eine Erholung über die Kastrationsgrenze, 77% eine Erholung über die Hypogonadismus-Schwelle, aber nur 68% eine Erholung in den Normbereich. Die im November 2025 aktualisierten kanadischen Langzeitdaten von Nabid et al. bestätigen diese Größenordnung in einem unabhängigen Kollektiv.

ADT-Dauer als wichtigster Prädiktor

Die Dauer der verordneten ADT ist die mit Abstand stärkste Determinante, sowohl für die Wahrscheinlichkeit als auch für die Geschwindigkeit der Erholung. Die kanadischen randomisierten Studien von Nabid et al., mit prospektiver Nachbeobachtung über eine mittlere Dauer von 16,6 Jahren, bilden mit über 1200 Patienten die robustesten Langzeitdaten ab. Die Erholungsraten nach 6, 18 und 36 Monaten ADT lagen in dieser Aktualisierung bei 76,7%, 58,6% und 45,3% – mit medianen Erholungszeiten von 1,64, 3 und 5 Jahren. Die TRANSPORT-Daten ergänzen dies durch Nomogramme, die Alter, Ausgangstestosteron und ECOG einbeziehen (Tab. 1).

Wer erholt sich – und wer nicht?

Neben der ADT-Dauer haben sich vier Faktoren als robust prädiktiv erwiesen:

• Alter: Männer ≥65 Jahre haben eine 35–52% geringere Wahrscheinlichkeit für eine vollständige Erholung; bei >80 Jahren ist die Wahrscheinlichkeit besonders gering.

• Ausgangstestosteron: Ein höherer prätherapeutischer Wert prognostiziert eine schnellere und vollständigere Erholung. Deshalb sollte vor Einleitung einer ADT ein Basistestosteronspiegel dokumentiert werden.

• BMI: Ein höherer BMI verzögert die Erholung, wahrscheinlich durch Aromatisierung und SHBG-Dynamik. Lifestyle-Interventionen während und nach ADT sind daher doppelt sinnvoll.

• Hypothalamus-Hypophysen-Achse: Bei mehr als der Hälfte der Männer mit persistierendem Hypogonadismus liegen Hinweise auf eine zentrale Komponente vor. Deshalb sollten LH und FSH routinemäßig mitbestimmt werden.

Validierte Nomogramme (Ong et al., Spiegel et al.) liefern individualisierte Wahrscheinlichkeiten.

Art der ADT kann die Erholungsdauer beeinflussen

Mechanistisch lässt sich der Unterschied durch das Fehlen der Hypophysen-Desensibilisierung erklären: GnRH-Antagonisten benötigen sie nicht; ihre Pharmakokinetik, wie zum Beispiel die des oralen Relugolix, ermöglicht möglicherweise eine raschere Reaktivierung der pulsatilen Gonadotropinsekretion.

In der Phase-III-Studie HERO war Relugolix der Depotform Leuprorelin bei der Aufrechterhaltung der Kastration nicht unterlegen, mit einem zusätzlich günstigeren kardiovaskulären Profil. Die dezidierte Subanalyse zeigte 90 Tage nach Absetzen substanziell höhere Erholungsraten unter Relugolix. Bei Patienten unter zusätzlicher Strahlentherapie lag das mittlere Testosteron 90 Tage nach Beendigung einer Langzeit-ADT bei ca. 311 ng/dl unter Relugolix vs. 53 ng/dl unter Leuprorelin. Eine Propensity-gematchte Analyse von Pæ et al. bestätigte diesen Klasseneffekt der LHRH-Antagonisten.

Die TRANSPORT-Spline-Analysen zeigen, dass die Beziehung zwischen der effektiven Kastrationsdauer und dem metastasenfreien Überleben nicht linear ist. Bei einer „prescribed“ ADT von 6 Monaten in Kombination mit Strahlentherapie scheint eine effektive Kastrationsdauer von ca. 10,6 Monaten optimal; bei 18 Monaten „prescribed“ ADT-Dauer jedoch auch eine Kastrationsdauer von ca. 18 Monaten. Eine schnellere Testosteronerholung (wie bei Antagonisten) könnte diese Optimaldauer unterschreiten. Eine direkt vergleichende randomisierte Studie mit metastasenfreiem Überleben als primärem Endpunkt fehlt bislang und stellt die wichtigste offene Frage dar.

Neue Strategien: Auswirkung der Therapiesequenzierung

Eine Beobachtung von Gagnon et al. verdient Beachtung: Bei 89 Patienten unter Abirateron/Prednison und ADT mit einem LHRH-Agonisten führte das frühzeitige Absetzen des LHRH-Agonisten, mind. 12 Monate vor Beendigung der Abirateron-Therapie, zu einer 6-Monats-Erholungsrate (Testosteron ≥150 ng/dl) von 76,9%, gegenüber nur 13,0 %, wenn der LHRH-Agonist bis zum Ende mitgegeben wurde (HR: 0,27; 95% CI: 0,11–0,66; p<0,01). Der Testosteronspiegel blieb unter Abirateron-Monotherapie weiterhin adäquat supprimiert.

Das Prinzip ist konzeptionell wichtig: Die „Aussteigphase“ einer intensivierten Hormontherapie lässt sich so planen, dass die Hypophysenachse reaktiviert werden kann, während die Tumorkontrolle durch die Hemmung der Androgensynthese erhalten bleibt. Für die Praxis bedeutet das: In der Endphase einer kombinierten Therapie sollte aktiv geprüft werden, ob die ADT bereits abgesetzt werden kann.

Folgen einer ausbleibenden Erholung

Die Morbidität eines persistierenden Post-ADT-Hypogonadismus ist nicht spekulativ. Neben bekannten Nebenwirkungen der Kastration, wie unter anderem Sarkopenie, Insulinresistenz und Osteopenie, deuten die aktuellsten Langzeitdaten zudem auf einen möglichen Überlebensnachteil bei ausbleibender Testosteronerholung nach Absetzen der ADT hin. Patienten mit Testosteronerholung hatten höhere 10-Jahres-Gesamtüberlebensraten als Patienten ohne Testosteronerholung: 77% vs. 60% bei 6-monatiger ADT, 73% vs. 51% nach 18-monatiger ADT und 78% vs. 62% nach 36-monatiger ADT.

In der multivariaten Adjustierung war die Erholung kein unabhängiger Prädiktor; ältere und multimorbidere Patienten erholen sich seltener und sterben häufiger an konkurrierenden Ursachen. Dennoch bleibt die Beobachtung klinisch relevant: Persistierender Hypogonadismus kennzeichnet ein vulnerables Patientenprofil, das eine aktive Begleitung verdient.

Weiters ist die Testosteronerholung Gegenstand von Untersuchungen im multimodalen Prostatakarzinom-Setting. Die prospektive Analyse von Nascimento et al. zeigt, dass die Testosteronerholung nach kurzer, intensivierter neoadjuvanter ADT nicht automatisch einer funktionellen Erholung gleichzusetzen ist. Nach dreimonatiger neoadjuvanter ADT mit Goserelin und Abirateron/Prednison, mit zusätzlichem Apalutamid bei der Hälfte der Patienten, und anschließender radikaler Prostatektomie erreichten nach 12 Monaten 98,1% eine Erholung über die Kastrationsgrenze und 79,5% eine Erholung in den Normbereich. Eine Rückkehr zum individuellen Ausgangstestosteron gelang hingegen nur bei 33,9%. Gleichzeitig blieb die sexuelle Funktion über den gesamten Beobachtungszeitraum deutlich eingeschränkt. Testosteron ist damit ein zentraler, aber nicht der einzige Faktor: Sexualfunktion und Lebensqualität werden in diesem Setting auch wesentlich durch die radikale Prostatektomie und deren funktionelle Folgen beeinflusst.

Vorgehen in der Praxis

Vor Beginn einer ADT

• Bestimmung von Basis-Testosteron, LH, FSH und SHBG.

• Die individualisierte Erholungswahrscheinlichkeit mithilfe von Nomogrammen im Aufklärungsgespräch festhalten.

Während der ADT

• Lebensstilinterventionen, Krafttraining, Osteoporose-protektive Therapie und kardiometabolische Optimierung als Standard etablieren.

• Kürzeste evidenzbasierte ADT-Dauer wählen – jeder zusätzliche Monat kostet messbar an Testosteronerholungswahrscheinlichkeit.

• Sequenzierung beachten – bei kombinierter Therapie ADT rechtzeitig absetzen, sobald die Tumorkontrolle dies zulässt.

Nach der Behandlung mit ADT

• Strukturierte Testosteron-, LH-, und FSH-Kontrollen nach 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten.

• Endokrinologische Abklärung bei symptomatischem persistierendem Hypogonadismus. Eine Testosteronsubstitution ist in selektierten, biochemisch verifizierten Fällen ohne Rezidivnachweis denkbar, stets in Abstimmung mit dem behandelnden uroonkologischen Team. Patienten unter laufender ADT erhalten kein exogenes Testosteron.

• Langfristige Überwachung der Knochendichte, des Glukose- und Lipidstoffwechsels sowie des kardiovaskulären Risikos auch nach Erholung der Hormonachse.

Fazit

Die Testosteronerholung nach ADT ist heute kein Nebenbefund mehr, sondern ein zentraler klinischer Endpunkt mit messbaren Folgen für die Lebensqualität, den Stoffwechsel und möglicherweise das Überleben. Mit aktuellen Daten steht erstmals eine evidenzbasierte Grundlage für eine individualisierte Beratung zur Verfügung. Die Wahl der ADT, insbesondere die Option des oralen GnRH-Antagonisten Relugolix, sollte nach aktuellen ersten Daten bei Patienten mit Erholungspriorität diskutiert werden. Ein strukturiertes endokrinologisches Follow-up nach Beendigung der ADT sollte Teil jeder modernen Survivorship-Praxis sein.

Literatur: