Systemische Therapien beim hepatozellulären Karzinom

Jatros

Autor:

Priv.-Doz. Dr. Matthias Pinter, PhD

Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin III Medizinische Universität Wien E-Mail: matthias.pinter@meduniwien.ac.at

13.07.2017

Entsprechend den aktuellen internationalen Leitlinien zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) sind Patienten im fortgeschrittenen Stadium (makroskopische Gefäßinvasion und/oder extrahepatische Metastasen und/oder symptomatische Erkrankung) die besten Kandidaten für eine systemische Therapie. <div id="s73KP.html" xml:lang="de-DE"> <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>In der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen HCC wird uns neben dem aktuellen Referenzstandard Sorafenib wahrscheinlich auch Lenvatinib bald zur Verfügung stehen.</li> <li>In der Zweitlinie wird die Zulassung für Regorafenib noch in diesem Jahr erwartet.</li> <li>Ramucirumab hat vielversprechende Ergebnisse in der Subgruppe der Patienten mit erhöhtem AFP erzielt.</li> <li>Ob sich die Immuntherapie auch beim HCC etablieren wird, werden die kommenden 1–2 Jahre zeigen.</li> </ul> </div> </div> Aber auch Patienten im intermediären Stadium (asymptomatisch, Tumor auf Leber beschränkt), die normalerweise mit transarterieller Chemoembolisation (TACE) behandelt werden, können unter bestimmten Umständen Kandidaten für eine systemische Therapie werden (z.B. bei fehlendem Ansprechen auf TACE, Tumorprogression mit extrahepatischen Metastasen/Gefäßeinbruch, symptomatischer Progression, Leberfunktionseinschränkung mit Aszites/Child-Pugh B).1, 2 <h2>Erstlinie</h2> Für die längste Zeit gab es für das HCC keine wirksame systemische Therapie. Erst der Multityrosinkinase-Inhibitor Sorafenib konnte als erste Substanz in einer Phase-III-Studie beim HCC überzeugen. In der sogenannten SHARP-Studie, einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie, mit insgesamt 602 eingeschlossenen Patienten konnte Sorafenib bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil das mediane Gesamtüberleben um 2,8 Monate gegenüber Placebo verlängern (10,7 vs. 7,9 Monate).3 Zudem ist in der Asien-Pazifik-Region eine weitere Phase-III-Studie durchgeführt worden, in der Sorafenib ebenfalls zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens gegenüber Placebo geführt hat (6,5 vs. 4,2 Monate).4 Damit konnte Sorafenib in zwei unabhängigen Phase-III-Studien, die in unterschiedlichen geografischen Regionen durchgeführt wurden, überzeugen und wurde schließlich für die Behandlung des HCC zugelassen. Anzumerken ist jedoch, dass nur Patienten mit gut erhaltener Leberfunktion (Child-Pugh A) in diese Studien eingeschlossen wurden, um einen potenziellen konfundierenden Effekt einer fortgeschrittenen Leberfunktionseinschränkung auf das Überleben zu vermeiden. Damit war jedoch nichts über die Wirksamkeit und Toxizität von Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose bekannt. Wir konnten in einer retrospektiven österreichweiten Kohorte von 148 Patienten zeigen, dass das Überleben unter Sorafenib-Therapie stark von der Leberfunktion abhängt (Überleben für Child-Pugh A vs. B vs. C: 11,3 vs. 5,5 vs. 1,6 Monate). Innerhalb der Child-Pugh-B-Population konnten wir mithilfe der Aspartat-Aminotransferase (AST) eine Subgruppe unterscheiden, die deutlich länger überlebt hatte (AST < vs. ≥100U/l, 6,5 vs. 2,1 Monate).5 Auch in der sogenannten GIDEON-Studie, einer Phase-IV-Observationsstudie, konnten ähnliche Überlebensdaten für die Child-Pugh-Stadien gezeigt werden. Innerhalb der Child-Pugh-B-Population hatten Patienten mit einem Child-Pugh-Score B7 das beste Outcome.6 Während Patienten im Child-Pugh-Stadium C aufgrund der schlechten Prognose nur supportive Therapie erhalten sollten, dürfte es innerhalb der Child-Pugh-B-Patienten eine Subgruppe geben, die von einer Therapie mit Sorafenib profitieren könnte. Gegenwärtig wird diese Fragestellung prospektiv in einer Phase-III-Studie (BOOST, NCT01405573) untersucht, die bei Child-Pugh-B-Patienten Sorafenib gegen Placebo testet. Seit der Zulassung von Sorafenib wurden weitere Substanzen in der Erstlinie untersucht, jedoch konnte keine davon im &bdquo;Head-to-head“-Vergleich gegen Sorafenib überzeugen.7–10 Der Multityrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib zeigte allerdings in einer Phase-II-Studie vielversprechende Ergebnisse (Gesamtansprechrate 37 % , medianes Überleben 18,7 Monate)11 und wurde letztendlich auch in einer Phase-III-Studie getestet. Im Januar 2017 wurde verkündet, dass die Studie ihren primären Endpunkt &bdquo;non-inferiority“ im Gesamtüberleben gegenüber Sorafenib erreicht hatte (Daten noch nicht publiziert; NCT01761266). Damit wird Lenvatinib höchstwahrscheinlich bald als zweite Substanz in der Erstlinie beim HCC neben Sorafenib zur Verfügung stehen. <h2>Zweitlinie</h2> Auch in der Zweitlinie (nach Beendigung der Therapie mit Sorafenib) wurden einige Substanzen in Phase-III-Studien gegen Placebo getestet, wobei auch hier die meisten Substanzen scheiterten.12–15 Schließlich konnte sich jedoch der Multityrosinkinase-Inhibitor Regorafenib, dessen Targets teilweise mit jenen von Sorafenib überlappen, gegen Placebo durchsetzen. In einer Phase-III-Studie (RESORCE) konnte Regorafenib sowohl das mediane Überleben (10,6 vs. 7,8 Monate) als auch die Zeit bis zur Progression signifikant verlängern. Damit ist Regorafenib die erste Substanz, die in der Zweitlinie beim HCC einen Überlebensvorteil gezeigt hat, und wird vermutlich sehr bald für das HCC zugelassen werden. Einschränkend muss jedoch festgehalten werden, dass neben einem Child-Pugh-Stadium A auch eine Sorafenib-Verträglichkeit Voraussetzung für eine Studienteilnahme war. Somit kann keine zuverlässige Aussage über die Wirksamkeit von Regorafenib bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionseinschränkung oder Sorafenib-Unverträglichkeit getroffen werden.16 Auch der c-Met-Inhibitor Tivantinib konnte in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit hoher tumoraler c-Met-Expression ein deutlich längeres Überleben als Placebo erzielen (7,2 vs. 3,8 Monate), nicht aber bei jenen mit niedrigem c-Met-Status. Dementsprechend wurden in die nachfolgende Phase-III-Studie (METIV-HCC) nur Patienten mit hoher c-Met-Expression eingeschlossen.17 Wie jedoch jüngst bekannt geworden ist, ist die abschließende Bewertung der METIV-HCC-Studie negativ (Daten noch nicht publiziert; NCT01755767). Damit gibt es leider weiterhin keinen Biomarker-gesteuerten Therapieansatz für das HCC. Ramucirumab, ein monoklonaler Antikörper gegen VEGFR2, wird ebenfalls in einer Phase-III-Studie (NCT02435433) im Zweitliniensetting bei einer HCC-Subgruppe getestet, und zwar bei Patienten mit erhöhtem Alpha-Fetoprotein (AFP). Diese Studie wurde initiiert, nachdem in einer Phase-III-Studie Ramucirumab nur bei Patienten mit AFP >400ng/ml – nicht aber in der Gesamtkohorte – einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Placebo gezeigt hatte.14 <h2>Zukunftsperspektiven</h2> Viele Hoffnungen ruhen auch beim HCC auf der Immuntherapie, die bereits bei anderen soliden Tumoren wie dem Melanom und dem nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom erfolgreich eingesetzt wird. Auch beim HCC gibt es einige Gründe, die auf einen Erfolg hoffen lassen. Zum einen handelt es sich beim HCC um einen immunogenen Tumor. Zum anderen ist es typischerweise mit chronischer Inflammation assoziiert, welche Immunsuppression, u.a. durch Hochregulation von Immuncheckpoint-Molekülen (z.B. PD-L1), fördert. Die Hochregulation von Immuncheckpoint-Molekülen spielt auch eine wichtige Rolle in der Immunevasion des HCC.18 Ergebnisse aus Phase-II-Studien deuten darauf hin, dass Immuntherapie bei einem gewissen Teil der Patienten zu einem dauerhaften Therapieansprechen führen kann. Das onkolytische Vaccinia-Virus JX-594 wurde in einer randomisierten Phase-II-Dosisfindungsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC getestet. Das Virus ruft neben einer virusreplikationsabhängigen Onkolyse auch eine tumorspezifische Immunantwort hervor. 14 Patienten erhielten die niedrige Dosis (ND; 108 PFU) und 16 die hohe Dosis (HD; 109 PFU) per radiologisch gesteuerter Tumorinjektion. Während das radiologische Therapieansprechen in beiden Gruppen gleich war (Ansprechrate 15 % ; Krankheitskontrollrate 50 % ), zeigte die HD-Gruppe ein deutlich längeres medianes Überleben (14,1 vs. 6,7 Monate, p=0,020).19 Derzeit wird JX-594 in Kombination mit Sorafenib gegen Sorafenib-Monotherapie in einer Phase-III-Studie getestet (NCT02562755). Der Checkpoint-Blocker Tremelimumab, ein monoklonaler Antikörper gegen CTLA-4, wurde in zwei kleinen, nicht kontrollierten Studien als Monotherapie20 bzw. in Kombination mit subtotaler lokal ablativer Therapie21 bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC getestet. Die Rate des radiologischen Ansprechens lag bei 18 bzw. 26 % ; das mediane Gesamtüberleben betrug 8,2 bzw. 12,3 Monate.20, 21 Nivolumab, ein weiterer Checkpoint-Inhibitor (monoklonaler Antikörper gegen PD-1), wird zurzeit in der Phase-I/II-Studie CheckMate 040 bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC getestet. Präliminäre Daten zeigten bei 42 der 262 eingeschlossenen Patienten (16 % ) ein objektives radiologisches Ansprechen, wobei 5 Patienten (2 % ) sogar eine komplette Remission erreichten; die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 17 Monaten. Überlebensdaten waren zur Phase I vorliegend und ergaben ein medianes Gesamtüberleben von etwa 15 Monaten.22 Die Anti-PD-1-Strategie wird derzeit in zwei Phase-III-Studien in Form von Nivolumab (NCT02576509) in der Erstlinie und in Form von Pembrolizumab (NCT02702401) als Zweitlinientherapie getestet (Tab. 1). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1704_Weblinks_s73.jpg" alt="" width="1419" height="1178" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Bruix J et al: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2016; 150(4): 835-53 2 European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer: EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56(4): 908-43 3 Llovet JM et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359(4): 378-90 4 Cheng AL et al: Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10(1): 25-34 5 Pinter M et al: Prognostic factors in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(8): 949-59 6 Marrero JA et al: Observational registry of sorafenib use in clinical practice across Child-Pugh subgroups: The GIDEON study. J Hepatol 2016; 65(6): 1140-7 7 Cainap C et al: Linifanib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2015; 33(2): 172-9 8 Cheng AL et al: Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2013; 31(32): 4067-75 9 Johnson PJ et al: Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III BRISK-FL study. J Clin Oncol 2013; 31(28): 3517-24 10 Zhu AX et al: SEARCH: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of sorafenib plus erlotinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2015; 33(6): 559-66 11 Ikeda K, Kudo M, Kawazoe S et al: Phase 2 study of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol 2016; DOI: 10.1007/s00535-016-1263-4 [Epub ahead of print] 12 Llovet JM et al: Brivanib in patients with advanced hepatocellular carcinoma who were intolerant to sorafenib or for whom sorafenib failed: results from the randomized phase III BRISK-PS study. J Clin Oncol 2013; 31(28): 3509-16 13 Zhu AX et al: Effect of everolimus on survival in advanced hepatocellular carcinoma after failure of sorafenib: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA 2014; 312(1): 57-67 14 Zhu AX et al: Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(7): 859-70 15 Abou-Alfa GK et al: Phase III randomized study of second line ADI-peg 20 (A) plus best supportive care versus placebo (P) plus best supportive care in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 2016; 34: 4017 16 Bruix J et al: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389(10064): 56-66 17 Santoro A et al: Tivantinib for second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14(1): 55-63 18 Hato T et al: Immune checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma: current progress and future directions. Hepatology 2014; 60(5): 1776-82 19 Heo J et al: Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nat Med 2013; 19(3): 329-36 20 Sangro B et al: A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. J Hepatol 2013; 59(1): 81-8 21 Duffy AG et al: Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2017; 66(3): 545-551 22 Melero I, Sangro B, Yau T et al: Nivolumab (pivo) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): the CheckMate 040 study. Hepatology 2016; 64(Suppl 1): Abstract #LB-10 </div>

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