Praxisrelevante Studien zum Nierenzellkarzinom

Spannende und „practice-changing“ Studiendaten zum Nierenzellkarzinom (RCC)wurden nicht nur beim diesjährigen ASCO Annual Meeting, sondern auch bereits beim ASCO Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) im Februar in San Franciscopräsentiert.

RAMPART: adjuvante Immuntherapie beim resezierten Nierenzellkarzinom

Die adjuvante Therapie des Nierenzellkarzinoms (RCC) bleibt ein dynamisches Feld mit offenen Fragen. Während Pembrolizumab in KEYNOTE-564 sowohl das krankheitsfreie als auch das Gesamtüberleben (PFS, OS) verlängert hat,¹ sind der optimale immuntherapeutische Ansatz, die am meisten profitierenden Patient:innengruppen und der Stellenwert einer Kombinations-Checkpoint-Blockade weiterhin unklar.

Vor diesem Hintergrund präsentierte James Larkin, The Royal Marsden Hospital, London, auf dem ASCO 2026 die RAMPART-Studie – eine der größten Studien zur adjuvanten Immuntherapie, die je beim RCC durchgeführt wurden.²

RAMPART wurde als Investigator-initiierte, internationale Phase-III-Studie konzipiert. Eingeschlossen wurden 790 Patient:innen mit komplett reseziertem RCC und intermediärem oder hohem Rezidivrisiko gemäß Leibovich-Kriterien. Auch vollständig resezierte synchrone ipsilaterale Nebennierenmetastasen oder eine einzelne Weichteilmetastase waren zugelassen. Randomisiert wurde 3:2:2 zu Durvalumab plus Tremelimumab (Kombination, gefolgt von Durvalumab über ein Jahr), Durvalumab-Monotherapie über ein Jahr oder aktiver Überwachung. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), ergänzt um eine vorab spezifizierte, prägepowerte Analyse nach Ausgangsrisiko.

Nach der Covid-19-Pandemie und der KEYNOTE-564-Publikation wurde das Design – verblindet gegenüber den akkumulierenden Outcome-Daten – modifiziert. Die Ausgangscharakteristika waren gut balanciert (mittleres Alter 59–60 Jahre, 84–86% klarzellige Histologie, rund die Hälfte mit hohem Leibovich-Risiko). Alle Analysen erfolgten in der „Intention to treat“(ITT)-Population.

Bei einem medianen Follow-up von 3,5 Jahren lagen die 3-Jahres-DFS-Raten bei 80% (Kombination), 78% (Durvalumab) und 72% (aktive Überwachung). Die Durvalumab-Monotherapie verfehlte gegenüber der Überwachung das vorab definierte Signifikanzniveau (HR: 0,74; 95% CI: 0,53–1,04; einseitiges p=0,041). Die Kombination hingegen verlängerte das DFS statistisch signifikant (HR: 0,65; 95% CI:0,45–0,93; einseitiges p=0,0094).

Den klinisch wichtigsten Befund lieferte die prägepowerte Analyse nach Ausgangsrisiko: Der DFS-Vorteil der Kombination war auf Patient:innen mit höherem Rezidivrisiko konzentriert (HR: 0,52; 95%CI: 0,34–0,80), während in der intermediären Subgruppe kein Vorteil bestand (HR: 1,19). Der Interaktionstest war signifikant (p=0,019). In der Hochrisikogruppe lagen die 3-Jahres-DFS-Raten bei 76% (Kombination), 66% (Durvalumab) und 61% (Überwachung).

Die OS-Daten sind unreif (3-Jahres-OS 96–98% in allen Armen). Ereignisse vom Grad 3–5 traten bei 37% (Kombination), 29% (Durvalumab) und 9% (Überwachung) auf. Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse erfolgten bei 29% bzw. 18%. Es kam zu seltenen, aber letalen immunvermittelten Ereignissen (Myasthenia gravis, Myokarditis). Die Lebensqualität unterschied sich zu Monat 15 nicht klinisch relevant.

Fazit

Die Durvalumab-Monotherapie verlängerte das DFS gegenüber der aktiven Überwachung nicht signifikant. Durvalumab plus Tremelimumab erreichte einen signifikanten DFS-Vorteil, der jedoch auf Patient:innen mit höherem Rezidivrisiko beschränkt war und mit erhöhter, teils potenziell letaler Toxizität einherging – eine sorgfältige Selektion geeigneter Patient:innen ist daher entscheidend. Bei noch unreifen Überlebensdaten bleibt ein längeres Follow-up abzuwarten, bevor praxisverändernde Schlüsse gezogen werden können. Die risikoadaptierte Botschaft der Studie weist jedoch klar in Richtung einer risikogestützten Indikationsstellung.

Adjuvante Immuntherapie beim Nierenzellkarzinom: Zeit für eine bessere Toxizitätserfassung

Die adjuvante Immuncheckpoint-Inhibition hat die Therapie des Nierenzellkarzinoms verändert. In KEYNOTE-564 verbesserte Pembrolizumab nach Nephrektomie bei erhöhtem Rezidivrisiko sowohl das krankheitsfreie als auch das Gesamtüberleben. Im kurativen Setting rückt damit eine andere Frage in den Vordergrund: Bilden unsere etablierten Instrumente — CTCAE und konventionelle HRQoL-Analysen — die für Patient:innen tatsächlich relevante Langzeittoxizität überhaupt adäquat ab? Die beim ASCO 2026 von Elizabeth Nally präsentierte Analyse legt nahe, dass sie es nicht tun.²

Leitende Hypothese war, dass langfristige, patientenrelevante Nebenwirkungen durch klassische Toxizitätsgrade und Standard-HRQoL-Instrumente systematisch unterschätzt werden. Die Autor:innen entwickelten dazu ein patientenzentriertes AE-Framework mit den Kategorien „life-changing“, „significant long-term“, „significant short-term“ und „non-significant toxicity“ — und stellten es den herkömmlichen Erfassungssystemen gegenüber.

Der Kern des Problems ist methodisch. In explorativen Analysen war „life-changing toxicity“ mit einer persistierenden Verschlechterung der Lebensqualität assoziiert, während CTCAE-Grade allein diese Beeinträchtigung nur unzureichend abbildeten. Hinzu kommt ein Selektionsmechanismus: Patient:innen mit schwerer oder anhaltender Toxizität brechen die Therapie häufiger ab und füllen im Verlauf seltener Fragebögen aus. Gerade die am stärksten Betroffenen fallen so aus der Auswertung heraus — klassische HRQoL-Analysen erscheinen im adjuvanten Setting dadurch systematisch zu optimistisch.

In einer Kohorte von 104 adjuvant behandelten Patient:innen war die „Entscheidungsreue“ insgesamt niedrig. Wer jedoch lebensverändernde oder signifikante Toxizität erlebte, zeigte höhere Regret-Scores. Interessanterweise fiel die Reue geringer aus, wenn vor Therapiebeginn realistischere Erwartungen an mögliche Nebenwirkungen bestanden — das patientenzentrierte Framework korrelierte dabei enger mit Lebensqualität und Reue als die konventionellen Maße.

Fazit

Die zentrale Botschaft von Nally et al. ist methodischer Natur: CTCAE-Grade und klassische HRQoL-Instrumente erfassen die patientenrelevante Langzeittoxizität nur unzureichend — auch weil schwer betroffene Patient:innen aus der Auswertung herausfallen. Patientenzentrierte AE-Frameworks wie das hier vorgestellte bilden diese Belastung deutlich besser ab und korrelieren enger mit Lebensqualität und Entscheidungsreue. Es ist daher an der Zeit, in perioperativen Studien von den etablierten, zu optimistischen HRQoL-Analysen auf robustere, patientenzentrierte Toxizitäts- und Survivorship-Endpunkte umzustellen. Für die Praxis bedeutet das zugleich eine realistische Aufklärung vor adjuvanter Immuntherapie — nicht nur über Überlebensvorteile, sondern auch über potenziell persistierende immunvermittelte Toxizitäten.

LITESPARK-022: adjuvantes Pembrolizumab+Belzutifan beim klarzelligen RCC

Beim ASCO GU 2026 wurde die erste positive adjuvante Phase-III-Kombinationsstudie beim ccRCC gegen einen aktiven Immuntherapie-Komparator vorgestellt.

Adjuvantes Pembrolizumab ist auf Basis von KEYNOTE-564 ein Standard für Patient:innen mit klarzelligem RCC (ccRCC) und erhöhtem Rezidivrisiko nach Nephrektomie.¹ Ob sich dieser Nutzen durch eine Kombination weiter steigern lässt, war bislang offen. Belzutifan, ein Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF-2α), greift einen zentralen onkogenen Mechanismus des ccRCC an. Beim ASCO GU 2026 präsentierte Toni Choueiri, Dana-Farber Cancer Institute, die erste Interimsanalyse der Phase-III-Studie LITESPARK-022.³

Die doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie schloss 1841 therapienaive ccRCC-Patient:innen ein, die innerhalb der vorangegangenen zwölf Wochen nephrektomiert worden waren und ein erhöhtes Rezidivrisiko aufwiesen. Randomisiert wurde 1:1 zu Pembrolizumab 400mg i.v. alle sechs Wochen (bis zu neun Zyklen) plus Belzutifan 120mg/Tag oral (bis zu 54 Wochen; n=921) oder Pembrolizumab plus Placebo (n=920). Primärer Endpunkt war das DFS; das Gesamtüberleben (OS) war ein zentraler sekundärer Endpunkt.

Bei einem medianen Follow-up von 28,4 Monaten erreichte die Studie ihren primären Endpunkt. Das mediane DFS war in beiden Armen noch nicht erreicht; die geschätzte 24-Monats-DFS-Rate lag bei 80,7% unter der Kombination versus 73,7% unter Pembrolizumab allein, entsprechend einer Reduktion des Rezidiv- oder Sterberisikos um 28% (HR: 0,72; 95% CI: 0,59–0,87; p=0,0003). Der Vorteil war über die präspezifizierten Subgruppen konsistent; die OS-Daten sind noch unreif.

Der Zugewinn ging mit erhöhter Toxizität einher: Grad-≥3-Ereignisse traten bei 52,1% versus 30,2% der Patient:innen auf, am häufigsten Anämie (12,1% vs. 0,4%), ALT-Anstieg (6,4% vs. 2,0%) und Hypoxie (4,6% vs. 0%) – konsistent mit der HIF-2α-Hemmung. Grad-5-Ereignisse waren zwischen den Armen vergleichbar (1,1% vs. 1,2%). Die Belzutifan-assoziierte Anämie wurde durch Therapieunterbrechung (24,7%), Dosisreduktion (17,3%), Absetzen (4,0%) sowie Transfusionen bzw. Erythropoese-stimulierende Substanzen (12,7%) gesteuert.

Fazit

LITESPARK-022 ist die erste adjuvante Phase-III-Studie beim RCC, die einen signifikanten Vorteil für eine Kombination gegenüber einem aktiven Immuntherapie-Komparator zeigt und damit potenziell praxisverändernd ist. Sie erfordert jedoch eine sorgfältige Selektion der Patient:innen: Die Indikation sollte sich nicht allein am Rezidivrisiko, sondern auch an Komorbiditäten orientieren, die gegen Belzutifan sprechen können (z.B. pulmonale oder kardiale Vorerkrankungen). Da viele dieser Patient:innen nach Nephrektomie tumorfrei sind, wiegt die Zusatztoxizität – allem voran Anämie und Hypoxie – besonders schwer. Reife OS- und Lebensqualitätsdaten werden die Einordnung schärfen.

Quelle:

Literatur: