Neues Christian-Doppler-Labor an der Med Uni Graz

An der Medizinischen Universität Graz wurde jüngst ein neues Christian-Doppler-Forschungslabor eröffnet. Das für sieben Jahre anberaumte Forschungsprogramm soll den immunogenen Zelltod bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erforschen und den Wissenstransfer von der Grundlagenforschung zum Nutzen für die Patient:innen beschleunigen.

Beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), der häufigsten Form von Lungenkrebs, zeigen moderne zielgerichtete Therapien und Immuntherapien oft nur eine vorübergehende Wirkung. Rückfälle sind häufig und verringern die langfristigen Überlebenschancen deutlich.

Um neue und wirksamere Behandlungsstrategien für NSCLC zu entwickeln, wurde nun ein neues Christian-Doppler-Labor an der Medizinischen Universität Graz etabliert, das vom Bundesministerium für Wirtschaft, Energie und Tourismus (BMWET) gemeinsam mit dem Industriepartner Boehringer Ingelheim finanziert wird. Das neue Labor wird von Ass. Prof. Priv.-Doz. Dr. Michael Dengler und Univ.-Prof. Dr. Philipp J. Jost geleitet.

Der Schlüssel: programmierter Zelltod

Die Zellen im menschlichen Körper verfügen über ein natürliches Selbstzerstörungsprogramm: Sind sie beschädigt oder werden sie nicht mehr benötigt, sterben sie auf kontrollierte Weise ab. Im Falle des sogenannten immunogenen Zelltods kann dieser Prozess auch das Immunsystem alarmieren und Immunzellen auf mögliche Gefahren aufmerksam machen.

Eigentlich können Krebszellen – durch Unterstützung von Immun- oder Chemoimmuntherapien – vom körpereigenen Immunsystem auf diese Weise eliminiert werden. Bei vielen Patient:innen lässt sich das Tumorwachstum dadurch langfristig kontrollieren. NSCLC ist jedoch besonders schwer zu behandeln, da es äußerst effektiv der Immunabwehr entgeht, was häufig innerhalb weniger Monate oder Jahre zu Rückfällen führt. Genau diese Form des programmierten Zelltods steht im Fokus des neuen CD-Labors in Graz.

„Beim NSCLC sind diese Mechanismen häufig ausgeschaltet. Dadurch kann der Tumor unbemerkt vom Immunsystem wachsen“, erklärt der Onkologe Jost. „Ziel der Forschung ist es daher, Krebszellen so zu beeinflussen, dass sie vom Immunsystem leichter erkannt und bekämpft werden können. Gelingt dies, könnten bestehende Krebstherapien deutlich wirksamer werden“, ergänzt der Molekularbiologe Dengler.

Dazu ist zunächst ein präzises Verständnis der inneren Prozesse in Krebszellen erforderlich. Hier setzt die Arbeit der Forscher:innen an: „Wir untersuchen die biologischen Mechanismen, die bestimmen, wie und wann Lungenkrebszellen sterben“, so die beiden Laborleiter. Langfristig sollen die Erkenntnisse dazu beitragen, die Überlebenschancen und die Lebensqualität der Patient:innen zu verbessern und den Einsatz moderner Krebstherapien effizienter zu gestalten.

Unsichtbares sichtbar machen: ARNICA

Das CD-Labor steht im Fokus der „Aktivierung immunogener Zellsterblichkeit bei Lungenkrebs“, „Activating Regulated Necrosis In Lung Cancer“ – ARNICA, so der Name des ambitionierten Projekts. „Mehr als 80 Prozent der Patient:innen mit fortgeschrittenem Lungenkarzinom sterben innerhalb von fünf Jahren trotz moderner Therapien, Immuntherapien eingerechnet.¹ Anders als etwa das Melanom ist Lungenkrebs verbunden mit einem rapiden Verlust an Immunkontrolle² und einer starken Resistenz gegenüber dem Zelltod – insbesondere dem programmierten Zelltod“,^3,4 informiert Dengler. „Die zwei wichtigsten Eigenschaften, die Lungenkrebszellen haben, sind die Resistenz gegenüber dem Zelltod und das Umgehen der Zerstörung durch Immunzellen. Und diese beiden Eigenschaften sind eng miteinander verbunden“, betont Dengler. „Apoptose ist der bekannteste Weg des Zelltodes und sie ist entscheidend für die Erneuerung der menschlichen Zellen. Die Apoptose stellt einen antiinflammatorischen Zelltod dar, der tumorunterdrückend wirkt.“

Aber es gibt weitere Zelltod-Signalwege wie Nekroptose und Pyroptose, die z.B. CD8+-T-Zellen aktivieren und zum proinflammatorischen Zelltod gezählt werden.⁵ Apoptose ist ein stark tumorsuppressiver Mechanismus, der in Tumorzellen häufig unterdrückt ist. „Die Rolle des immunogenen bzw. proinflammatorischen Zelltodes ist bis dato nicht ausreichend geklärt, z.B. ob er ebenfalls tumorsuppressiv agieren oder möglicherweise Tumore fördern kann, weil ja Inflammation Tumoren fördert“, so Dengler weiter.

In einem aktuellen Projekt, an dem auch die Med Uni Graz beteiligt war, konnte jedoch gezeigt werden, dass Nekroptose Lungenkrebs unterdrückt.⁴ Offene Fragen, die die Forscher daher klären wollen, sind:

• Wie beteiligen sich unterschiedliche immunogene Zelltod-Signalwege an der Tumorkontrolle bei Lungenkrebs?

• Welche Rolle spielt der immunogene Zelltod in der Ausbildung der immunogen Mikroumgebung des Tumors?

• Kann die Immunkontrolle bei Lungenkrebs durch Förderung des immunogenen Zelltodes reaktiviert werden?

Bei Lungenkrebs dürfte laut Dengler und den bisherigen Daten der Grazer Forscher häufig ein unterdrückter Nekroptose- bzw. Pyroptose-Signalweg vorliegen. Das Ziel wäre es daher, die unterdrückte Nekroptose bzw. Pyroptose innerhalb der Lungenkrebszellen spezifisch wieder zu aktivieren und dadurch den Tumorzelltod und die Inflammation in Gang zu setzen. „Durch die inflammatorische Mikroumgebung des Tumors und das Boostern der bestehenden Therapien könnte eine Tumorkontrolle erreicht werden, wie dies bei anderen Tumorentitäten gelingt“, ergänzt Dengler.

„From bedside to bench and back“

Für diese ambitionierte Forschungsaufgabe wurde in den letzten fünf Jahren ein interdisziplinäres Team aus Ärzten, Grundlagenforschern und Bioinformatikern zusammengestellt, die nicht nur die klinische Forschung, sondern auch translationale und Grundlagenforschung betreiben werden. „Wir wollen in diesem Projekt – unter dem Motto: ‚from bedside to bench and back‘ – am Patienten mittels der Evaluierung von Daten beginnen und über die Forschung anhand innovativer Lungenkrebsmodelle und funktioneller Genomscreenings den Erkenntnisgewinn wieder zurück zum Patienten bringen“, so Dengler weiter.

Eines dieser Modelle beim Lungenkrebs sind Sphäroide bzw. Organoide aus Patientengewebe. An ihnen wird die funktionelle Rolle der in den immunogenen Zelltod involvierten Gene erforscht und es werden neue therapeutische Strategien getestet, wobei pharmakologisches und genetisches Targeting im Fokus steht.

„Mit dem CRISPR/Cas9-System können Punktmutationen und -deletionen gesetzt oder auch Punktmutationen korrigiert werden“, erläutert Dengler.

Für die Erforschung, welchen Einfluss der Zelltod auf die Immunzellen hat, sind Krebsmodelle mit intaktem Immunsystem notwendig. Im Mausmodell kann das CRISPR/Cas9-System zum Gen-Editing eingesetzt werden, um die funktionelle Rolle der Gene zu erforschen, die in den immunogenen Zelltod in einer immunkompetenten Umgebung involviert sind.^{6, 7}

Diese Aufgaben gilt es zu erfüllen:

• verstehen, wie der Krebszelltod die Immunumgebung des Lungenkrebses prägt;

• neue Therapiestrategien entwickeln, die den immunogenen Zelltod aktivieren und Immunkontrolle fördern;

• das Ansprechen auf die Immuntherapie boostern und das Outcome von Lungenkrebspatient:innen verbessern.

Zahl der Patient:innen steigt

Der Forschungsbedarf in der Onkologie ist gegeben, denn: „Die Inzidenz der Krebserkrankungen in der EU nimmt zu, laut Schätzung der WHO ist mit rund einem Viertel mehr Fälle bis zum Jahr 2040 zu rechnen. Wir beobachten diese Zunahme bereits in den interdisziplinären Tumorboards an der Med Uni Graz. So haben in den letzten zehn Jahren die Fälle um mehr als 300 Prozent zugenommen, alleine im letzten Jahr waren es sogar um 12 Prozent mehr Patienten“, hebt Jost hervor. Einerseits spielt die höhere Lebenserwartung eine Rolle, andererseits aber auch potenzielle Umwelttoxine und die erhöhte Lebenserwartung von Krebspatient:innen durch Innovationen in der klinischen Forschung in der Onkologie und Hämatologie. Dies zeigt sich auch in der Zulassung von neuen Medikamenten in der Onkologie durch die EMA: Allein im Jahr 2024 wurden 28 neue onkologische Medikamente zugelassen. Jost gibt zu bedenken: „Das wiederum bringt Onkologen in die Situation einer zunehmend komplexer werdenden Behandlung durch die zahlreichen neuen Medikamente und die ebenso komplexen Nebenwirkungen, die eine interdisziplinäre und fokussierte onkologische Betrachtungsweise erfordert.“

Immunevasion, T-Zell-Status und Nekrosom

Ein Beispiel, wie Krebszellen auf externe Signale reagieren: In der Studie CheckMate067⁵ (fortgeschrittenes Melanom) – der Studie aus dem CheckMate-Programm mit der längsten Laufzeit, mit einem Follow-up von über 10 Jahren – zeigten die Patient:innen im Verlauf eine niedrige Immunevasion, ihre Tumoren entgingen dem Immunsystem nicht und 50 Prozent der Patient:innen sind nach fünf Jahren noch am Leben, nach zehn Jahren beträgt das Gesamtüberleben noch 40 Prozent.

Nicht so in der Studie KEYNOTE-024⁸ mit Lungenkrebspatient:innen (NSCLC, PD-L1 >50%), denn nach fünf Jahren lebten aufgrund der hohen Immunevasion bei NSCLC nur 30 Prozent der Patient:innen. Jost fasst zusammen: „Sowohl beim Melanom als auch beim NSCLC ist die Mutationslast durch Treibergene ähnlich hoch,⁹ dennoch fällt der Effekt von Checkpoint-Inhibitoren unterschiedlich aus.“

Die Progression ist häufig unabhängig von einer hohen Mutationslast des Tumors oder des T-Zell-Inflammationsstatus, wie z.B. die Studie KEYNOTE-028 (20 Entitäten PD-L1-positiver solider Tumoren) gezeigt hat.¹⁰ Ein Erklärungsansatz dafür besteht möglicherweise in der Rolle des Nekrosoms, das die Inflammation und den Zelltod kontrolliert.¹¹ Ein aktives Nekrosom bedeutet auch eine Aktivierung der Immunzellumgebung des Tumors. Das zeigt sich im längeren Überleben der Patient:innen.⁵ Jost vermutet: „Könnte die Immunogenität durch das Nekrosom reaktiviert werden, könnte auch die Krankheitslast gesenkt werden.“

Auch die Entwicklung neuer Technologien in der Bildgebung im Lungenkrebsmodell ist von großer Bedeutung. Diese Modelle ermöglichen funktionelle Untersuchungen und Analysen, wie etwa hochauflösende CT-Scans einer Mauslunge mit neuen Kontrastmitteln, mit denen ein hoher Grad an Differenzierungen nachweisbar ist – z.B. zwischen den individuellen Läsionen in der Lunge, dem individuellen Durchmesser, den Proportionen und der Ausdehnung des Lungenkrebses im Mausmodellsystem.¹²

Die Grazer Forscher können außerdem, z.B. aus einem Maustumor, Lungenkrebs-Organoidmodelle generieren, die echten Lungenalveolen sehr ähnlich sind, vergleichbar einer Mini-Lunge mit Zilien, die Mukus und Muzine produzieren.

„Indem wir die richtigen wissenschaftlichen Fragen stellen, von klinischen Fällen und der Patientenbehandlung lernen, wollen wir die Translation beschleunigen, das klinische Bild in die Grundlagenforschung einbringen und die Wissenschaftler auf beiden Seiten zusammenbringen. Wir möchten Brücken bauen und lernen, die gleiche Sprache zu sprechen“, betont Jost abschließend.

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