Prostatakarzinom

Neue Kombinationsstrategien erweisen sich als „practice changing“

Jatros

22.11.2018

Beim hormonsensitiven Prostatakarzinom (PCa) haben sich Kombinationen gegenüber einer antihormonellen Monotherapie als signifikant überlegen erwiesen und sich als neuer SOC („standard of care“) etabliert. Im kastrationsresistenten Setting konnte in zwei Phase-III-Studien durch neue Therapieansätze das Auftreten von Metastasen signifikant hinausgezögert werden. Lediglich im Bereich der Immuntherapie stecken wir beim PCa noch in den Kinderschuhen und hoffen, dass sich auch hier Kombinationen als erfolgreich erweisen. Univ.-Prof. Dr. Michael Krainer, MUW, berichtet über die neuesten Kombinationsstudien. <hr /> Welche effektiven Substanzen gab es bislang für die Therapie des Prostatakarzinoms? M. Krainer: Im Vergleich zu anderen Tumorentitäten ist die Therapie des PCa ziemlich komplex. Das PCa wurde bereits in den 1940er-Jahren systemisch behandelbar1 und durch die Androgendeprivationstherapie (ADT) kann immerhin bei >90 % der hormonsensitiven Patienten eine Remission erzielt werden. Grundsätzlich muss in fortgeschrittenen Stadien immer zwischen hormonsensitiv und kastrationsresistent unterschieden werden. Docetaxel war eine der ersten Substanzen, die bei kastrationsresistenten Patienten einen Überlebensvorteil gezeigt haben.2 Zudem ist es neben Cabacitaxel die einzige systemische Therapie, die versus einen aktiven Komparator, und zwar Mitoxantron, untersucht worden ist.2, 3 Im Gegensatz dazu sind die neueren antihormonellen Therapien Abirateron (ABI) und Enzalutamid (ENZA) – diese setzen an einer anderen Zielstruktur am Hormonrezeptor an als die ADT – nur mit Placebo verglichen worden.4–7 Welche neuen Kombinationstherapien wurden in den vergangenen Jahren in klinischen Studien geprüft? Gibt es Ergebnisse, die als &bdquo;practice changing“ zu bewerten sind? M. Krainer: Neu ist die Erkenntnis, dass Docetaxel auch beim hormonsensitiven PCa wirksam ist und die Wirksamkeit der ADT verbessert. Dazu wurde die Studie CHAARTED8 durchgeführt, in der der Zusatz von Docetaxel zur ADT vs. ADT-Monotherapie untersucht wurde. Dabei konnte unter der Kombination eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) von 13,6 Monaten (57,6 vs. 44,0 Monate) erzielt werden. Dieser Benefit im primären Endpunkt der Studie war bei Patienten mit High-Volume-Tumoren besonders ausgeprägt (49,2 vs. 32,2 Monate; Abb. 1).8 Diese Ergebnisse sind definitiv als &bdquo;practice changing“ zu werten. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1806_Weblinks_jatros_onko_1806_s31_abb1.jpg" alt="" width="1455" height="932" /> Gibt es noch weitere Daten zu Kombinationsstrategien, die erwähnenswert sind? M. Krainer: In der Studie LATITUDE9 wurde die Kombination von ABI + Prednison + ADT mit der alleinigen ADT hinsichtlich des radiografisch progressionsfreien Überlebens und des OS im kastrationssensitiven Setting verglichen. In diesem koprimären Endpunkt war die Überlegenheit der Kombinationsstrategie signifikant (beide p-Werte <0,001) und auch in den sekundären Endpunkten wurden im ABI-haltigen Arm signifikant bessere Outcomes erzielt.9 Aktuell wissen wir nicht, welche Strategie – Docetaxel + ADT bzw. ABI + ADT – wirklich besser ist. Wir verfügen nur über eine Subgruppenanalyse zum direkten Vergleich der beiden Kombinationen der Studie STAMPEDE10, in der keine Evidenz für einen Unterschied hinsichtlich der Outcomes nachgewiesen werden konnte.10 Nach welchen Kriterien sollte demnach die Therapieentscheidung getroffen werden? M. Krainer: Die Entscheidung sollte unbedingt individuell getroffen werden – beide Optionen haben Vor- und Nachteile und es bestehen natürlich Unterschiede bezüglich Kosten, Zeitaufwand und Nebenwirkungsprofilen der Therapien. Diese muss man gegeneinander abwägen. Während die Chemotherapie zeitlich begrenzt ist, ist ABI als orale Dauertherapie vorgesehen. Alle Faktoren müssen mit dem Patienten eingehend besprochen werden, die Patientenpräferenz spielt eine relevante Rolle bei der Therapieentscheidung. Die Kombinationsstrategien, über die wir bisher gesprochen haben, betreffen das hormonsensitive Setting. Gibt es auch rezente Studien, in denen die neueren antihormonellen Therapien bei Patienten mit hormonrefraktären PCa untersucht worden sind? M. Krainer: Ja, und zwar wurden zwei Phase-III-Studien bei Hochrisikopatienten im kastrationsresistenten Setting durchgeführt, deren Ergebnisse als &bdquo;practice changing“ gelten. Die Medizinische Universität Wien hat an beiden Studien teilgenommen. In der Studie PROSPER11 konnte durch die Gabe von ENZA vs. Placebo das metastasenfreie Überleben signifikant verlängert und das Erfordernis der Verabreichung einer anschließenden antineoplastischen Therapie signifikant hinausgezögert werden.11 In SPARTAN12 wurde der kompetitive Inhibitor des Androgenrezeptors Apalutamid im nicht metastasierten, kastrationsresistenten Setting vs. Placebo untersucht. Auch in dieser Studie war die Zeitspanne bis zum Auftreten von Metastasen, die als primärer Endpunkt definiert war, im Prüfarm signifikant länger (40,5 vs. 16,2 Monate; HR: 0,28; p<0,001). Außerdem konnte durch Apalutamid das Auftreten einer symptomatischen Progression signifikant hinausgezögert werden.12 Eine Zulassung dieser neuen Substanz durch die EMA (European Medicines Agency) ist für 2019 zu erwarten. Wie sieht es bezüglich der Einführung von zielgerichteten Substanzen beim PCa aus? M. Krainer: Kürzlich wurde eine internationale multizentrische Phase-IIStudie mit einem PARP-Inhibitor (NCT03148795) initiiert, bei der ich als Principal Investigator fungiere. Circa 20–25 % der PCa-Patienten weisen eine Mutation im BRCA-Pathway auf. Wir screenen alle Patienten auf das Vorliegen solcher Mutationen und bei Nachweis von Defekten im DNA-Reparaturmechanismus wird den betroffenen Patienten die Teilnahme an dieser Studie angeboten. Patienten im metastasierten kastrationsresistenten Setting können eingeschlossen werden. Zu den weiteren Einschlusskriterien zählen der vorangegangene Erhalt einer Taxan-basierten Chemotherapie und eine Vortherapie mit ABI + Prednison und/oder ENZA. Welche innovativen, vielversprechenden Substanzen werden zurzeit noch geprüft? M. Krainer: Nach wie vor ist unklar, inwiefern Zellvakzinen beim PCa tatsächlich effektiv sind. Für Sipuleucel-T hat die EMA im Mai 2015 die Zulassung zurückgezogen.13 Nun wurde unter unserer sehr aktiven Teilnahme eine Phase-III-Studie (NCT02111577) mit einer weiteren dendritischen Zellvakzine durchgeführt, die eine Weiterentwicklung von Sipuleucel-T darstellt. Dabei wurde die Substanz an 1182 PCa-Patienten im metastasierten kastrationsresistenten Stadium vs. SOC untersucht. Die Rekrutierung ist bereits abgeschlossen, die Ergebnisse werden zurzeit ausgewertet und am ASCO-Kongress 2019 präsentiert. Erst dann wird sich entscheiden, ob sich dendritische Zellvakzinen beim PCa etablieren können. Die Immuntherapie hat ja bei einigen Tumorentitäten schon einen &bdquo;Breakthrough“ erzielt. Inwieweit ist die Untersuchung von Checkpoint-Inhibitoren (CPI) beim PCa vorangeschritten? M. Krainer: Die erste große internationale Phase-III-Studie wurde unter unserer Teilnahme mit Ipilimumab durchgeführt, sie war leider negativ. Bei asymptomatischen oder minimal symptomatischen chemotherapienaiven Patienten im metastasierten Stadium konnte keine signifikante, klinisch relevante Verlängerung des OS nachgewiesen werden.14 Angesichts der Tatsache, dass es sich beim PCa um eine sehr immunogene Tumorentität handelt, waren diese Ergebnisse sehr enttäuschend und haben uns in der Entwicklung von CPI beim PCa ziemlich zurückgeworfen. Wir erhoffen uns, dass sich Kombinationen bestehend aus CPI und den neueren Inhibitoren des Androgenrezeptor- Signalwegs als Erfolg versprechend erweisen. Vielen Dank für das Gespräch! <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Huggins C , Hodges CV: Cancer Res 1941; 1: 293-297 2 Tanock IF et al.: N Engl J Med 2004; 351: 1502-1512 3 De Bono JS et al.: Lancet 2010; 376: 1147-1154 4 Ryan CJ et al.: Lancet Oncol 2015; 16: 152-160 5 Beer TM et al.: N Engl J Med 2014; 371: 424-433 6 Fizazi K et al.: Lancet Oncol 2012; 13: 983-992 7 Scher HI et al.: N Engl J Med 2012; 367: 1187-1197 8 Sweeney C J et al.: N Engl J Med 2015; 373: 737-746 9 Fizazi K et al.: N Engl J Med 2017; 377: 352- 360 10 Sydes MR et al.: Ann Oncol 2018; 29: 1235-1248 11 Hussain M et al.: N Engl J Med 2018; 378: 2465-2474 12 Smith MR et al.: N Engl J Med 2018; 378: 1408-1418 13 https://www.ema.europa.eu/documents/public-state ment/public-statement-provenge-withdrawal-marketingauthorisation- european-union_en.pdf (Zugriff: 23. Oktober 2018) 14 Beer TM et al.: J Clin Oncol 2017; 35: 40-47 </div>

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