Neue Kombinationen verlängern PFS

Aktuelle Studiendaten zu dermatologischen Tumoren, vor allem zum malignen Melanom, standen auch in diesem Jahr auf dem Programm des Jahreskongresses der American Association for Cancer Research (AACR), der erstmals virtuell veranstaltet wurde. Vorgestellt wurden unter anderem die Studien IMspire150 und SWOG 1320.

IMspire150: überlegenes PFS mit Dreifachkombination

Patienten mit BRAF-positivem Melanom sprechen in der Regel sehr gut auf BRAF- und MEK-Inhibitoren an. Allerdings lässt laut Prof. Grant McArthur, Melbourne, Australien, die Ansprechdauer zu wünschen übrig. Immuncheckpoint-Inhibitoren rufen dagegen ein längeres Ansprechen hervor, jedoch bei niedrigeren Ansprechraten. Präklinische Daten legten nahe, dass es bei Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren mit Immuncheckpoint-Inhibitoren zu synergistischen Effekten kommt, die zu einem besseren und längeren Ansprechen führen. Dies war die Grundlage für die IMspire150-Studie, in die 514 nicht vorbehandelte Patienten mit BRAF^V600-mutiertem, nicht resezierbarem Melanom, Stadium IIIc/IV, eingeschlossen waren. Nach einer 28-tägigen Run-in-Phase mit Vemurafenib (Vem) und Cobimetinib (Cobi) erhielten sie zusätzlich entweder den PD-L1-Inhibitor Atezolizumab (Atezo) oder Placebo. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Studienarzt. Zu den sekundären Endpunkten gehörten unter anderem das durch ein unabhängiges Komitee beurteilte PFS, die objektive Responserate (ORR), die Ansprechdauer (DOR) und das Gesamtüberleben (OS).¹

Nach einem Follow-up von 18,9 Monaten war das PFS im Atezo-Arm signifikant länger als im Vergleichsarm (15,1 vs. 10,6 Monate; p=0,025) (Abb. 1). Dieser Vorteil wurde in allen Subgruppen beobachtet. Und während die ORR in beiden Armen vergleichbar war, war die DOR unter Atezo mit 21 Monaten (vs. 12,6 Monate) deutlich länger als im Placeboarm. Dabei war das Sicherheitsprofil der Kombinationen jeweils konsistent mit jenem der Einzelkomponenten. Unerwartete Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. McArthurs Fazit lautete daher, dass die Dreifachkombination Atezo + Vem + Cobi zu einem dauerhaften Ansprechen und signifikant längerem PFS führte als Vem + Cobi. Sie sei deshalb eine gute Therapieoption für Patienten mit BRAF^V600-mutiertem fortgeschrittenem Melanom, schloss er.¹

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben in IMspire 150

SWOG 1320: enttäuschendes PFS unter intermittierender Therapie

Eine Ursache für die begrenzte Ansprechdauer der Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren bei BRAF-mutiertem Melanom ist eine Resistenz, die sich meist innerhalb des ersten Therapiejahres entwickelt, wie Prof. Alain Algazi, San Francisco, USA, erläuterte. Aus präklinischen Studien wisse man, dass die intermittierende Therapie die Resistenzentwicklung hinauszögern könne, sagte er. Dies untersuchte die Phase-II-Studie SWOG 1320 und ging der Frage nach, ob bei BRAF-mutiertem Melanom die kontinuierliche oder die intermittierende Medikamentengabe vorteilhafter ist.² Dafür wurden 245 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF^V600E/K-mutiertem Melanom zunächst acht Wochen lang kontinuierlich mit Dabrafenib + Trametinib behandelt. Danach wurden die Patienten ohne Krankheitsprogression (n=206) randomisiert und erhielten die Therapie entweder weiterhin kontinuierlich oder in Intervallen von fünf Wochen mit drei Wochen Therapiepause dazwischen.

Die Hypothese, dass die intermittierende Gabe das PFS verlängern würde, konnte aber nicht bestätigt werden – im Gegenteil: Bei einem medianen Follow-up von zwei Jahren war das PFS unter der kontinuierlichen Gabe mit 9 Monaten signifikant länger als unter der intermittierenden (5,5 Monate; p=0,064). Das OS lag in beiden Armen bei 29,2 Monaten. Zudem brachen mehr Patienten in der Gruppe, die intermittierend behandelt wurde, die Therapie ab (84% vs. 77%). Der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant.²

Bericht:
Dr. Corina Ringsell

Quelle:
AACR Virtual Annual Meeting I, 27.–28. April 2020