Ab 2023 wird alles anders

Eine niedrige Inzidenz, ein unangenehmes Krankheitsbild und bis vor wenigen Jahren kaum Therapiemöglichkeiten: Die Myelofibrose ist eine hämatologische Erkrankung, dieBehandelnde und Betroffene vor Herausforderungen stellt. Doch neue Wirkstoffe könnten ein Wendepunkt sein.

Die Myelofibrose (MF) ist eine seltene Erkrankung. In Niederösterreich liegt die Anzahl der jährlichen Fälle im niedrigen zweistelligen Bereich (Abb. 1). Unter 100000 Menschen erkrankt pro Jahr weltweit im Durchschnitt nur eine Person.¹ Doch die Inzidenz macht die Krankheit nicht weniger relevant: Sie verursacht Symptome, die die Lebensqualität Betroffener stark einschränken können, und geht mit einer schlechten Prognose einher.²

In einem Vortrag auf dem 10. niederösterreichischen Onkologietag widmete sich OA Dr. Christian Fertl vom Universitätsklinikum St. Pölten den neuesten Entwicklungen in der Therapie der MF. Denn seit vor zehn Jahren mit dem JAK-Hemmer Ruxolitinib die erste zielgerichtete Substanz in der MF-Therapie zugelassen worden ist, hat sich viel getan. Wir fassen für Sie zusammen, wie Dr. Fertl die Therapiemöglichkeiten der Myelofibrose einstuft.

Ruxolitinib und Fedratinib: dieAltbewährten

Ruxolitinib

Ruxolitinib hat sich als ein Medikament etabliert, das bei Patient*innen in den beiden für MF-Studien üblichen Endpunkten gut abschneidet: Es führt zu einer Verbesserung der Symptomlast und zu einer Reduzierung der Splenomegalie. Der Wirkstoff ist unabhängig von den zugrunde liegenden Treibermutationen einsetzbar. Etwa bei der Hälfte der Myelofibrosen gibt es eine JAK2-Mutation. Oft jedoch kommen andere oder gar keine Treibermutationen vor. Da die JAK-Inhibition selbst in Fällen ohne Mutation hinsichtlich der Verbesserung von Symptomlast und Splenomegalie positiv wirkt, wurde dieser Pfad weiterverfolgt.

Fedratinib

Mit Fedratinib kam ein JAK-Hemmer der zweiten Generation auf den Markt. Fedratinib kann sowohl in der Erstlinientherapie als auch nach Versagen von Ruxolitinib eingesetzt werden. Die Phase-II-Studie JAKARTA-2 zeigte, dass auch bei vielen Ruxolitinib-resistenten oder -refraktären Patient*innen noch ein Ansprechen erreicht werden könnte. Im Unterschied zu Ruxolitinib wurden in diese Studie auch Patient*innen mit Thrombozytenzahlen unter 100000G/l eingeschlossen. Fedratinib ist also auch bei Patient*innen mit niedrigeren Thrombozytenzahlen bis 50000G/l anwendbar. Beim Einsatz von Fedratinib ist es wichtig, den Thiaminspiegel der Patient*innen zu kontrollieren. Bei Vernachlässigung des Thiaminspiegels in frühen Studien traten Wernicke-Enzephalopathien auf.

New kids on the block: Pacritinibund Momelotinib

Pacritinib

Der JAK-Hemmer Pacritinib wurde in den USA basierend auf den Daten der PERSIST-Studien zugelassen. Für die Zulassung in Europa müssen wahrscheinlich die Ergebnisse der Phase-III-Studie PACIFICA abgewartet werden. Pacritinib zeichnet sich durch eine hohe JAK2-Selektivität aus. Im Vergleich zu Ruxolitinib kommt es bei Therapie mit Pacritinib seltener zu Thrombozytopenien, da die Thrombozytopenie als Nebenwirkung JAK1-vermittelt ist. Der neue Wirkstoff bietet somit speziell bei thrombozytopenen Patient*innen Vorteile. Außerdem zeigt er sich auch in allen gerade laufenden Studien in den Endpunkten Symptomlast und Milzgröße vorteilhaft.

Momelotinib

Momelotinib wurde bisher weder in den USA noch in der EU zugelassen. Die erste Zulassung wird für 2023 erwartet. Aktuell wird es in einer Phase-III-Studie untersucht, die sich neben den üblichen Endpunkten auch die Transfusionsunabhängigkeit als Ziel gesetzt hat. Bei vorbehandelten Patient*innen wird der Wirkstoff mit dem Androgenderivat Danazol verglichen. Bei Momelotinib handelt es sich um einen Hemmer des JAK-STAT-Signalwegs. Seine Entwicklung ist schon weit fortgeschritten. Es wirkt sich auch günstig auf den Hepcidin-Eisen-Stoffwechsel aus und kann somit Anämien entgegensteuern. Manche Patient*innen erreichten die Transfusionsunabhängigkeit unter der Momelotinib-Therapie bereits.

Krankheitsmodifikation

Unter Krankheitsmodifikation ist zu verstehen, dass der natürliche Verlauf der Erkrankung durch eine Therapie positiv beeinflusst wird. Die Progression der Fibrose soll verhindert oder gar umgekehrt werden. JAK-Hemmer können Krankheitsmodifikation nicht in relevantem Ausmaß leisten. Die Hoffnung liegt auf neuen Zielstrukturen. Vielversprechend zeigen sich die BET-Inhibition mit Pelabresib und die Telomerase-Inhibition mit Imetelstat. Auch Kombinationsansätze werden getestet. So werden in Studien zum Beispiel der BCL-2-/BCL-X-Hemmer Navitoclax und der PI-3-Kinase-Hemmer Parsaclisib jeweils mit Ruxolitinib kombiniert. Auf beide Paarungen soll im Folgenden näher eingegangen werden (Abb. 2).

Navitoclax + Ruxolitinib

Die Kombination Navitoclax + Ruxolitinib wurde in der randomisierten Phase-III-Studie TRANSFORM-2 in der Zweitlinientherapie untersucht. Bereits in einer frühen Studienphase konnte gezeigt werden, dass ca. 30% der Patient*innen mit Navitoclax eine Verbesserung des Fibrosegrades erfuhren. Der verbesserte Fibrosegrad war mit verlängertem Überleben assoziiert.

Parsaclisib + Ruxolitinib

Der PI-3-Kinase-Signalweg ist so wie der JAK-Signalweg stark reguliert. Werden beide kombiniert unterdrückt, wie eben durch den PI-3-Kinase-Hemmer Parsaclisib und den JAK-Hemmer Ruxolitinib, kann sich ein günstiger Einfluss auf den Krankheitsverlauf abzeichnen. Die LIMBER-Studien untersuchen die Paarung der Wirkstoffe sowohl in der Erstlinientherapie als auch in Folgetherapien. Aktuell läuft die randomisierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie LIMBER-313.

Probleme in der Praxis – Schnee von gestern?

Thrombozytopenie

Viele MF-Patient*innen haben häufig bereits bei der Erstvorstellung eine Thrombopenie, die den Einsatz der altbewährten Medikamente erschwert. Liegt die Thrombozytenzahl unter 50000 G/l, können diese Substanzen nicht mehr innerhalb der Zulassung angewandt werden.

Bei großer Symptomlast wird dennoch mit ihnen therapiert: Es wird mit niedrigen Dosierungen begonnen und die Menge langsam erhöht. Doch auf diese Art gelingt es meist nicht, wirksame Dosisbereiche zu erreichen. Die neuen Substanzen, die gerade beschrieben wurden, verschlechtern bereits bestehende Thrombopenien zumindest nicht. Das macht sie zu vielversprechenden Kandidaten bei Patient*innen mit einer schwierigen hämatologischen Ausgangslage.

Anämie

Ähnliches gilt für Momelotinib, das mit der angestrebten Transfusionsunabhängigkeit einen ungedeckten Bedarf ins Visier nimmt. Viele MF-Patient*innen leiden an symptomatischer Anämie, ein nicht unwesentlicher Anteil benötigt regelmässig Bluttransfusionen. Diese Patient*innen werden als „transfusionsabhängig“ bezeichnet. Neben der Belastung regelmässiger Klinikbesuche zwecks Verabreichung der Blutkonserven stellt auch die Entwicklung einer transfusionsbedingten Eisenüberladung mit potenzieller Endorganschädigung ein Problem für betroffene Patient*innen dar, insbesondere wenn diese für eine Stammzelltransplantation infrage kommen.

Momelotinib verringert die Anzahl der nötigen Transfusionen und trifft somit – anders als die bisher etablierten JAK-Inhibitoren – den Bedarf dieser Patient*innengruppe mit schwerer Anämie. Nach Zulassung von Momelotinib wird in dieser Situation eine differenziertere Therapie möglich sein (Abb. 3).

Studien: Chance auf Therapie

Die Interessen der Forschenden und der zu Behandelnden treffen sich in den gerade laufenden Zulassungsstudien: Wegen der niedrigen Inzidenz der Myelofibrose ist es schwierig, ausreichend Proband*innen zu rekrutieren. Doch Dr. Fertl erklärt: „Man muss auch die Chance für die Patient*innen sehen. Sie hätten in Studien die Möglichkeit, zu neuen Medikamenten zu kommen, auf die sie sonst noch länger warten müssten.“ Gerade bei akut großer Symptomlast ist eine Studienteilnahme für Betroffene zu empfehlen. In Niederösterreich gilt das insbesondere für die Studien TRANSFORM-2 und LIMBER-313, die am Universitätsklinikum St. Pölten laufen.

Die aktuellen Entwicklungen in der Therapie der Myelofibrose erlauben Ausblicke auf einen neuen Praxisalltag. Waren JAK-2-Hemmer schon eine therapeutische Bereicherung für Patient*innen, die bis vor zehn Jahren noch ausschließlich mit „best supportive care“ behandelt werden konnten, so werden die neuen Substanzen und Targets zu einer massiven Bereicherung der bisherigen Therapieschemata führen.

Quelle:

Literatur: