Multiples Myelom: Updates und Innovationen

Im sonnigen Orlando fanden sich zum ASH-Meeting 2025 28500 Teilnehmende ein, weitere 3500 verfolgten das Programm virtuell. Das wissenschaftliche Angebot übertraf alle vorangegangenen Kongresse: 9000 Abstracts wurden eingereicht, 8200 akzeptiert und mehr als 1500 Abstracts befassten sich mit dem multiplen Myelom. Im Folgenden erlauben wir uns, eine subjektiv gefärbte Auswahl besonders relevanter Beiträge zu präsentieren.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom

Jüngere, für eine Transplantation geeignete Patient:innen

Dr. Dominik Dytfeld stellte die Ergebnisse der COBRA-Studie vor – ein weiterer wichtiger Baustein in der anhaltenden Diskussion, ob Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) oder Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) die bessere Erstlinientherapie für transplantationsgeeignete Patient:innen darstellen.

Die Frage ist keineswegs neu: Bereits in der ENDURANCE-Studie hatte sich bei Patient:innen mit zytogenetischem Standardrisiko kein Vorteil im progressionsfreien Überleben gezeigt.

COBRA geht jedoch einen entscheidenden Schritt weiter. Im Mittelpunkt steht ein asymmetrischer Vergleich von zwei intensiven Therapiestrategien: Ein Studienarm erhielt 24 Zyklen KRd, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, während im Vergleichsarm die Patient:innen ein kürzeres VRd-Regime (acht Zyklen), gefolgt von acht Zyklen Rd und anschließend ebenfalls eine Lenalidomid-Erhaltung, erhielten.¹

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 53 Monaten zeigte sich ein signifikanter Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS; medianes PFS: nicht erreicht vs. 48,8 Monate, p=0,0095) für KRd. Interessant ist, dass sich dieser Vorteil über Risikogruppen hinweg zeigte: Standardrisiko: HR: 0,59 (p=0,004), Hochrisiko: HR: 0,52 (p=0,12).

Bei der Interpretation der Ergebnisse muss allerdings die unterschiedlich lange Exposition gegenüber einem Proteasominhibitor berücksichtigt werden.

Ältere, für eine Transplantation nicht geeignete Patient:innen

BENEFIT

In der BENEFIT-Studie wurden 270 nicht transplantationsfähige Patient:innen (medianes Alter: 73 Jahre) in zwei Gruppen randomisiert: Eine erhielt Isatuximab, Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-VRd), die andere Isatuximab, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-Rd).²

Insgesamt wurden 18 Induktionszyklen verabreicht, wobei Isatuximab wöchentlich und Bortezomib an den Tagen 1, 8 und 15 eines vierwöchigen Zyklus gegeben wurden. Ab Zyklus 19 wurde die wöchentliche Gabe von Isatuximab fortgeführt, Lenalidomid wurde weiter in der üblichen Dosierung (Tag 1 bis 21) verabreicht.

Im Verlauf der Behandlung zeigte sich ein kontinuierlicher Anstieg der CR-Rate, die nach zwei Jahren 49% in der Isa-Rd-Gruppe und 72% in der Isa-VRd-Gruppe erreichte. Ein ähnliches Muster zeigte sich bei der MRD-Negativität: Nach zwei Jahren waren 34% (Isa-Rd) bzw. 44% (Isa-VRd) MRD-negativ. Erstaunlicherweise lagen die MRD-Raten bei Patient:innen mit t(11;14) deutlich niedriger, wobei kein Unterschied im PFS beobachtet wurde.

Die Nebenwirkungen wurden als Ereignisraten pro Jahr berichtet und zeigten keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Lediglich Nebenwirkungen aller Grade waren bei Patient:innen mit zytogenetischen Risikofaktoren häufiger.

AGMT-MM4

In der AGMT-MM4-Studie wurden 137 ältere Patient:innen mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (medianes Alter: 76 Jahre) in eine Gruppe mit Isa-Rd und in einen Studienarm mit Rd-Induktionstherapie, die jeweils über acht Zyklen verabreicht wurde, randomisiert.³ Anschließend folgte eine Erhaltungstherapie über 24 Zyklen, wobei die Patient:innen der Isa-Rd-Gruppe eine Erhaltungstherapie mit Isa-R und jene mit Rd-Induktionstherapie eine Erhaltungstherapie mit R erhielten. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Nachbeobachtung 14,6 Monate.

Als primärer Endpunkt der Studie wurde die MRD-Negativitäts-Rate am Ende der Induktionstherapie festgelegt, wobei unter Isa-Rd eine signifikant höhere MRD-Negativitäts-Rate erreicht wurde (38,5% vs. 2,5%; p=0,001) (Abb.1). Weiters war in der Isa-Rd-Gruppe das progressionsfreie Überleben signifikant länger als unter Rd (38,4 vs. 20,2 Monate; p=0,009). Nach zwei Jahren waren zudem weniger Patient:innen progredient als unter Rd (65,8% vs. 37,6%).

Patient:innen mit zytogenetischen Risikofaktoren zeigten ein signifikant kürzeres PFS (20,2 vs. 38,4 Monate; p=0,028). Die Studie bestätigte außerdem den prognostischen Wert zirkulierender Tumorzellen (CTC): Patient:innen mit detektierbaren CTC am Tag 8 der Induktion zeigten ein deutlich kürzeres PFS als jene ohne nachweisbare CTC (15,5 vs. 38,4 Monate).

Die Nebenwirkungen waren weitgehend gleich verteilt. Lediglich behandlungsbezogene Komplikationen (12,9% vs. 0%) und Gewichtsverlust (8,6% vs. 0%) traten häufiger in der Isa-Rd-Gruppe auf.

IFM 2021-01

In der Studie IFM 2021-01 wurden Patient:innen, die nicht für eine Transplantation geeignet waren, in eine Kohorte randomisiert, die Teclistamab-Daratumumab erhielt, sowie in eine Gruppe, die Teclistamab-Lenalidomid erhielt.⁴

Die doppelte Immuntherapie zeigte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,3 Monaten beeindruckende Ergebnisse: 100% der Patient:innen erreichten mindestens eine VGPR und 100% wiesen einen MRD-negativen Status wenige Monate nach Therapiebeginn auf.

Es wurden keine CRS(Zytokinfreisetzungssyndrom)- oder ICANS(Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom)-Ereignisse ≥Grad 3 beobachtet. Die Infektionsrate lag bei bemerkenswert niedrigen 14%, was allerdings im Kontext einer konsequenten prophylaktischenGabe intravenöser Immunglobuline (IVIG) zu sehen ist.

Linvoseltamab, ein BCMA-gerichteter bispezifischer Antikörper, wurde mit dem Ziel entwickelt, die Applikationsfrequenz auf vierwöchentliche Intervalle zu reduzieren. In einer Phase-I/II-Studie konnte mit der 200-mg-Dosis eine Ansprechrate von 86% sowie eine MRD-Negativitätsrate von 100% erzielt werden.⁵

Immunkonsolidierung und Erhaltungstherapie

IMMUNOPLANT

Besonders interessant ist das Konzept der IMMUNOPLANT-Studie zur Immunkonsolidierung bei Patient:innen nach abgeschlossener Erstlinientherapie (CD38-Antikörper, VRd, autologe Stammzelltransplantation [ASCT]), die zwar eine ≥VGPR („very good partial response“), jedoch weiterhin einen MRD-positiven Status aufwiesen. Diese Patient:innen erhielten vier Applikationen Linvoseltamab. Bei allen 19 MRD-getesteten Patient:innen wurde ein MRD-negativer Status erreicht, der über mindestens sechs Monate persistierte.⁶

AURIGA

In der AURIGA-Studie wurden 200 Patient:innen, die nach Induktionstherapie und ASCT eine ≥VGPR erreicht haben, aber MRD-positiv (10^–5) waren, in eine Gruppe mit Daratumumab und Lenalidomid (Dara-R) und eine Gruppe mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie randomisiert.⁷

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 4,3 Monaten wurde eine MRD-Negativitätsrate (10^–5) von 60,6% vs. 29,7% beobachtet. Die Rate anhaltender MRD-Negativität (≥12 Monate) war in der Dara-R-Gruppe mehr als dreimal so hoch wie unter Lenalidomid-Therapie (29,5% vs. 7,9%; p=0,0001).

EMN26

Die EMN26-Studie evaluierte die Effizienz einer Erhaltungstherapie mit Iberdomid in drei Dosiskohorten (0,75mg, 1,0mg und 1,3mg).⁸ Insgesamt wurden 140 Patient:innen, die nach ASCT zumindest eine VGPR oder besser erreicht hatten, in die Studie eingebracht. Nach 24 Zyklen Iberdomid in einer Dosierung von 0,75mg konnte die Rate der stringenten kompletten Remission (sCR) von 20,0% auf 67,5% verbessert und eine MRD-Negativitätsrate von 70% erzielt werden. An Nebenwirkungen sind vor allem Neutropenie (58%, davon 10% Grad ≥3) sowie Infektionen (4%, davon 8% Grad ≥3) hervorzuheben.

Patient:innen mit rezidiviertem/ resistentem multiplem Myelom

MajesTEC-3

In der Studie MajesTEC-3 wurden 587 Patient:innen mit 1–3 Vortherapien (median 2) randomisiert: Ein Arm erhielt Teclistamab-Daratumumab (Tec-Dara), die Vergleichsgruppe den „Standard of Care“ (SOC) – entweder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason (Dara-Pd) oder Daratumumab, Bortezomib, Dexamethason (Dara-Vd).⁹

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten zeigte sich eine ausgezeichnete Wirksamkeit der Immuntherapie-Kombination. Die Ansprechrate lag im Tec-Dara-Arm bei 89,0% und bei 75,3% in der SOC-Gruppe (Rate von ≥CRvon 77,3% unter Tec-Dara vs. 23,3% unter SOC).

Das mediane PFS wurde im Tec-Dara-Arm nicht erreicht, während es unter SOC lediglich 18,1 Monate betrug (HR: 0,17; p<0,0001). Besonders hervorzuheben sind die Überlebensvorteile: Die Kombination führte zu einer Reduktion der Mortalität um 54%. Die 3-Jahres-Überlebensrate lag bei 83,3% im Tec-Dara-Arm, verglichen mit 65% unter SOC (Abb. 2).

Schwerwiegende Nebenwirkungen (SAE) traten bei 70,7% bzw. 62,4% der Patient:innen auf. Die Rate der therapiebedingten Behandlungsabbrüche (TEAE) lag bei 4% bzw. 5,5%. Unter Tec-Dara wurden CRS von Grad 2 bei 15,9% und ICANS von Grad 2 bei 1,1% der Patient:innen beobachtet.

RedirecTT-1

Besonders bemerkenswert sind die Ergebnisse der Studie RedirecTT-1, die inzwischen auch im New England Journal of Medicine publiziert wurden.¹⁰

In dieser Phase-II-Studie wurden 90 Patient:innen mit extramedullärem Myelom und einer Resistenz gegenüber ≥1 Vortherapie (median: 4) eingeschlossen. Die Patient:innen erhielten Talquetamab s.c. (0,8mg/kg) und Teclistamab s.c. (3,0mg/kg) am selben Tag im 2-Wochen-Intervall. Die Kombinationstherapie erzielte eine Ansprechrate von 79% sowie ein PFS von 15,0 Monaten. Zwischen Patient:innen mit Organbefall und jenen ohne Organbefall zeigte sich kein Unterschied in der Ansprechrate.

MagnetisMM-30

In der Studie MagnetisMM-30 (Phase Ib/Dosisfindung) wurde die Kombination eines bispezifischen Antikörpers mit einem Immunmodulator geprüft. Es wurden 22 Patient:innen mit zwei bis vier Vortherapien eingeschlossen, die gegenüber der letzten Therapielinie refraktär waren.¹¹

Elranatamab wurde in einer Dosis von 76mg verabreicht, während Iberdomid in ansteigenden Dosierungen zwischen 0,75mg und 1,3mg verabreicht wurde. Über alle Dosiskohorten hinweg wurde eine Gesamtansprechrate von 95,5% erzielt, mit einem Anteil an ≥VGPR von 77,3%. Bei Patient:innen mit Standardrisiko lag die Ansprechrate bei 100%, während sie bei Hochrisikopatient:innen 88,9% betrug.

CAMMA 3

Die Phase-Ib-Studie CAMMA 3 untersuchte die Wirksamkeit von Cevostamab bei umfangreich vorbehandelten Patient:innen mit einem Median von fünf vorangegangenen Therapielinien.¹² Cevostamab ist ein bispezifischer Antikörper gegen FcRH5, das in die Fab-Region von Antikörpermolekülen integriert ist.

Bei Patient:innen ohne vorherige BCMA-gerichtete Therapie wurde eine Ansprechrate von 52,0% erzielt; bei jenen mit vorangegangener BCMA-Therapie lag die Ansprechrate bei 25%. Ein CRS von Grad 1–2 trat bei 67,3% der Behandelten auf, während ein Grad 3 nur bei einem (1,7%) dokumentiert wurde. Infektionen wurden bei 38% der Patient:innen beobachtet und IVIG wurde bei 41,4% verabreicht.

CAR-T-Zell-Therapie-Konzepte

CARTITUDE-1

Die Studie CARTITUDE-1 setzte neue Maßstäbe.¹³ Die 97 Patient:innen (Median: sechs Vortherapielinien), die tatsächlich eine CAR-T-Zell-Therapie erhielten, erreichten ein PFS von 35 Monaten. Besonders bemerkenswert ist, dass 33% der Patient:innen länger als fünf Jahre rezidivfrei blieben und in diesem Zeitraum keine weitere Myelomtherapie benötigten.

Diese exzellenten Ergebnisse stehen im Einklang mit den Befunden der Studie CARTITUDE-4, in der 419 Patient:innen mit ein bis drei Vortherapien entweder zur Behandlung mit Cilta-Cel oder zu einer „Standard of Care“-Therapie (PVd oder DPd) randomisiert wurden. Ein Follow-Up der Studie wurde zuletzt im Lancet Oncology publiziert.¹⁴ In der aktuellen Analyse wurden PFS- und Gesamtüberlebens(OS)-Daten nach zytogenetischem Risiko stratifiziert präsentiert.

Obwohl Patient:innen beider Studienarme unabhängig vom zytogenetischen Risiko signifikante Unterschiede im PFS aufwiesen, zeigte sich in der Cilta-Cel-Gruppe kein Unterschied im OS zwischen Hochrisiko- und Standardrisikopatient:innen (Überlebensrate zum Zeitpunkt 30 Monate: 79,7% bzw. 75,5%). Ein ähnliches Muster fand sich in der SOC-Gruppe: Die 30-Monats-Überlebensrate lag bei 69,0% in der Standardrisiko- und bei 62,1% in der Hochrisikogruppe.

iMMagine-1

In der Studie iMMagine-1 wurden 117 Patient:innen mit einem Median von drei vorangegangenen Therapielinien mit Anito-Cel behandelt.¹⁵

Bei diesem CAR-T-Zell-Produkt wird ein synthetisch hergestellter BCMA-Rezeptor in die T-Zellen der Patient:innen eingebracht. Dieser Rezeptor ist kleiner als bisher verwendete Konstrukte und weist eine hohe Transduktionseffizienz und stärkere Bindung an BCMA auf.

Die Behandlung mit Anito-Cel führte zu einer Gesamtansprechrate von 96%, wobei 95% der Behandelten einen MRD-negativen Status erreichten. Die PFS- bzw. OS-Rate nach zwei Jahren lag bei 61,7% bzw. 83,0%. CRS von Grad ≥3 trat lediglich bei 1% der Patient:innen auf; ein ICANS von Grad 2 wurde bei 4% beobachtet.

inMMyCAR

Die wichtigste Innovation des diesjährigen ASH-Kongresses wurde von einer australischen Arbeitsgruppe im Rahmen der „Late Breaking Abstracts“-Sitzung präsentiert. In Zusammenarbeit mit der in Boston ansässigen Firma Kolonial wurden im Rahmen der inMMyCAR-Studie vier Patient:innen mit mehr als drei vorangegangenen Therapielinien in Australien behandelt.¹⁶

Bei diesem Ansatz wird ein BCMA-Rezeptor mittels eines replikationsinkompetenten Lentivirus infundiert, der so von den T-Zellen der Patient:innen aufgenommen und exprimiert wird. Alle vier derart Behandelten zeigten eine deutliche In-vivo-Expansion der transfizierten T-Zellen und erreichten innerhalb kurzer Zeit einen MRD-negativen Status.

Sollten sich diese Ergebnisse in größeren Patient:innenkohorten bestätigen, würde dieses Konzept die CAR-T-Zell-Therapie revolutionieren.

Zusammenfassung und Ausblick

Bispezifische Antikörper in Kombination mit anderen Immuntherapien oder IMiD zeigen hohe Wirksamkeit als Erstlinientherapie. Weiters wird die Effizienz von bispezifischen Antiköpern als Single-Agent oder in Kombination mit IMiD in der Erhaltungstherapie überprüft.

Trispezifische Antikörper werden gegenwärtig bei Patient:innen mit rezidiviertem/resistentem multiplem Myelom evaluiert. Erste Ergebnisse zeigen hohe Ansprechraten.

Die Überlegenheit von CAR-T-Zell-Therapien gegenüber konventioneller Behandlung ist mittlerweile gut belegt. Gegenwärtig werden CAR-T-Zellen mit modifizierten Rezeptoren (Anito-Cel) sowie mit Spezifität gegen GPRC5D überprüft. Die vorläufigen Ergebnisse einer kleinen Studie an vier Patient:innen eröffnen möglicherweise die Option, CAR-T-Zellen direkt in vivo zu generieren.

Literatur: