MM: Neue Daten für vorbehandelte und neu diagnostizierte Patient:innen

Wie erwartet wurde auch auf dem diesjährigen Treffen der European Hematology Association (EHA) über eine Fülle von spannenden Updates beim multiplen Myelom berichtet, weshalb im Folgenden nur eine subjektive Auswahl wiedergegeben werden kann. Zweifelsohne fanden die meisten Fortschritte im Bereich der CAR-T-Zell-Therapien bzw. bei Therapien mit bispezifischen Antikörpern statt, weshalb wir diese Behandlungen im folgenden Bericht hervorheben wollen.

CAR-T-Zell-Therapien beim relapsierten/refraktären multiplen Myelom

CARTITUDE-4

Speziell im Bereich der zellulären Therapien beim relapsierten/refraktären multiplen Myelom (RRMM) wurden auf dem EHA-Jahrestreffen beeindruckende Ergebnisse vorgestellt. Die Studie CARTITUDE-4 ist mit 419 randomisierten Patient:innen, die im Schnitt 1–3 Vortherapien absolviert haben, die erste Phase-III-Studie, die Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-cel) mit einem Standardregime (Bortezomib/Dexamethason [PVd] bzw. Pomalidomid+Dexamethason [DPd]) für diese Therapiephase vergleicht.¹

Cilta-cel war sowohl hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben (PFS) als auch hinsichtlich der Ansprechraten inklusive minimaler Resterkrankung (MRD^neg) überlegen. Cilta-cel reduzierte das Risiko für Progression/Tod um 74% (HR: 0,26; p<0,0001); das mediane PFS wurde bisher bei Cilta-cel nicht erreicht, während es beim Standardregime zwölf Monate betrug (p<0,0001; Abb. 1).

Auch der Unterschied im Ansprechen zeigte sich mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 85% vs. 67% als statistisch hochsignifikant (p<0,0001), wobei der größte Unterschied in der Rate an MRD-negativen Patient:innen (61% vs. 16%; p<0,0001) und bei jenen mit komplettem Ansprechen (≥CR; 73% vs. 22%; p<0,0001) zu verzeichnen war.

Bezüglich „konventioneller“ Nebenwirkungen wie Infektionen und Zytopenien fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen der CAR-T-Zell-Therapie und PVd oder DPd (Grad-3/4-Infektionen: 27% vs. 25%, Zytopenien: 94% vs. 86%). Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 76% der Patient:innen in der Cilta-cel-Gruppe beobachtet, wobei die überwiegende Zahl nur einen Schweregrad 1/2 zeigte. 1% der Patient:innen wies ein Grad-3-CRS auf. Bei 5% der Patient:innen in der Cilta-cel-Gruppe wurde ein mild ausgeprägtes Neurotoxizitätssyndrom (Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom [ICANS] Grad 1/2) beobachtet.

CARTITUDE-1

Von Nikhil Munshi wurden die finalen Ergebnisse der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 präsentiert.² Patient:innen dieser Studie waren mit im Median sechs vorangegangenen Therapielinien umfangreich vorbehandelt. Umso eindrucksvoller sind die Ergebnisse.

Nach einem medianen Follow-up von 33,4 Monaten konnten eine mediane Ansprechdauer von 33,9 Monaten sowie ein medianes PFS von 34,9 Monaten gezeigt werden. Letzteres ist das längste mediane PFS, das bisher mit einer CAR-T-Zell-Therapie bei umfangreich vorbehandelten Patient:innen beobachtet wurde.

Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde noch nicht erreicht; die Überlebensrate zum Zeitpunkt nach drei Jahren lag bei 62,9%. Von den 49 Patient:innen, die für die MRD-Analyse herangezogen wurden, zeigten 26 (53%) eine anhaltende MRD-Negativität für mindestens zwölf Monate. Das Erreichen einer CR und/oder einer anhaltenden MRD-Negativität war mit verlängertem PFS verknüpft.

KarMMa-3

Krina Patel berichtete über die Studie KarMMa-3,die Idecabtagen Vicleucel (Ide-cel) mit einem Standardregime bei einer Hochrisiko-Subgruppe verglichen hat.³ Wie Cilta-cel ist auch Ide-cel eine BCMA-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie. Die Patient:innen hatten 2–4 Vortherapien und waren zuvor zumindest gegenüber einer IMiD (immunmodulatorische Substanz), einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Daratumumab exponiert.

Die Patient:innen wurden nach einem 2:1-Schema in die CAR-T-Zell-Therapie bzw. eine Standardbehandlung randomisiert, die von behandelnden Ärzt:innen an die jeweilige Vortherapie angepasst wurde. Die Patient:innen wurden verschiedenen Hochrisiko-Subgruppen, nämlich Hochrisiko-Zytogenetik, R-ISS-Stadium III, hohe Tumorlast (≥50% Plasmazelleninfiltration im Knochenmark), extramedullären Manifestationen sowie dreifachrefraktäre Erkrankung, zugeordnet.

Nach einem medianen Follow-up von 18,6 Monaten war das mediane PFS durchwegs bei allen Subgruppen länger als beim Standardregime, auch die ORR konnte mit Ide-cel verbessert werden, ungeachtet von Hochrisikomerkmalen (z.B. bei Hochrisiko-Zytogenetik 64,5% vs. 37,7%).

Bispezifische Antikörper beimRRMM

RedirecTT-1

In der Studie RedirecTT-1,einer Phase-Ib-Studie mit bisher 63 Patient:innen, wurde erstmals ein BCMA- mit einem GPRC5D-zielgerichteten bispezifischen Antikörper kombiniert, nämlich Teclistamab mit Talquetamab.⁴ Durch die Kombination kann möglicherweise ein noch besseres Ergebnis erzielt werden, da damit zwei verschiedene Targets auf den Myelomzellen adressiert werden und dadurch das Risiko für einen „Antigen-Escape“ verringert werden sollte.

In die Studie wurden Patient:innen mit im Median fünf Vortherapien (1–11) eingebracht; primäre Studienziele waren, die Sicherheit zu bestimmen und ein empfohlenes Phase-II-Regime für die Kombination zu finden. Unter allen auswertbaren Patient:innen betrug die ORR 84%, bei Patient:innen mit fortgeschrittenem RRMM sogar 92%, die mediane Ansprechdauer wurde bei einem Follow-up von 14,4 Monaten nicht erreicht. Die Nebenwirkungen entsprachen den AE („adverse events“), die aufgrund der Einzelsubstanzen zu erwarten sind.

TRIMM-2

Nizar Bahlis hat die Studie TRIMM-2 vorgestellt,in der Patient:innen mit RRMM Talquetamab+Daratumumab verabreicht wurde.⁵ Bisher wurden 65 Patient:innen mit mindestens drei Vortherapien (Median: 5, Range: 2–16) in die Studie eingeschlossen.

Bei einem medianen Follow-up von 11,5 Monaten konnte eine ORR von 78% beobachtet werden (66% ≥VGPR, 45% ≥CR). Das mediane PFS lag bei 19,4 Monaten, die PFS- und OS-Raten zum Zeitpunkt von zwölf Monaten lagen bei 76% bzw. 93%. An Nebenwirkungen wurde bei 78% der Patient:innen ein CRS beobachtet, vorwiegend von Grad 1/2. Bei 22% der Proband:innen kam es zu einer Infektion vom Grad 3/4, bei zwei Patient:innen zu zwei Infektionen vom Grad 5 (Pneumonien: 3%), die auf die Medikation zurückgeführt wurden.

MagnetisMM

Einen interessanten Ansatz hat Salomon Manier verfolgt:Er präsentierte die Ergebnisse einer kombinierten Analyse der MagnetisMM-Studien MM-1, MM-3 und MM-9.⁶ Die mit im Median sieben (3–19) vorangegangenen Therapielinien stark vorbehandelten Patient:innen erhielten Elranatamab als Monotherapie. Insgesamt wurden 86 Patient:innen in die Analyse inkludiert, alle waren mit einer BCMA-zielgerichteten Therapie vorbehandelt.

Die ORR lag bei 45,3%, mit einer ≥-CR-Rate von 17,4%. Die mediane Ansprechdauer war zum Zeitpunkt von zehn Monaten noch nicht erreicht; die Überlebensrate lag zu diesem Zeitpunkt bei 72,4%. Das mediane PFS war mit 4,8 Monaten (95% CI: 1,9–7,7 Monate) relativ kurz, was teilweise auf die hohe Anzahl an Vortherapien zurückzuführen ist.

Die Therapie wurde gut vertragen und es wurden keine ungewöhnlichen Nebenwirkungen beobachtet. Am häufigsten waren ein CRS mit 65,1% (Grad 3: 1,2%), Anämie mit 59,3% (Grad 3/4: 46,5%), Neutropenie mit 44,2% (Grad 3/4: 40,7%) und Thrombozytopenie mit 40,7% (Grad 3/4: 29,1%). Für stark vorbehandelte Patient:innen stellt Elranatamab somit eine wirksame Option dar.

Belantamab-Mafodotin beim RRMM

DREAMM-3

In der DREAMM-3-Studie,die von Meletios Dimopoulos vorgestellt wurde, wurde Belantamab-Mafodotin (Belamaf) mit Pomalidomid-Dexamethason (Pd) verglichen.⁷ In diese Phase-III-Studie wurden bisher 325 Patient:innen mit mindestens zwei Vortherapien 2:1 zu Belamaf bzw. zu Pd randomisiert. Die Therapie mit dem BCMA-spezifischen Antikörper-Konjugat zeigte hinsichtlich PFS keinen signifikanten Vorteil, auch wenn das mediane PFS numerisch länger als bei Pd war (11,2 vs. 7,0 Monate, n.s., HR: 1,03). Mit Belamaf konnten auchhöhere Ansprechraten erzielt werden (ORR: 41% vs. 36%; ≥VGPR: 25% vs. 8%; MRD^neg: 7% vs. 0%). Ebenso war die mediane Ansprechdauer mit Belamaf deutlich länger (nicht erreicht [95% CI: 17,9 Monate bis nicht erreicht] vs. 8,5 Monate [95% CI: 7,6 Monate bis nicht erreicht]).

Hinsichtlich Sicherheit wurden keine Abweichungen zu den aus anderen Studien bekannten Nebenwirkungen registriert. Belamaf wird weiterhin in Kombination mit etablierten sowie neuen Substanzen untersucht.

Neuigkeiten beim neu diagnostizierten multiplen Myelom

MASTER

Mit Spannung wurde die finale Analyse der MASTER-Studie zum neu diagnostizierten multiplen Myelom (NDMM) erwartet.⁸ In dieser Phase-II-Studie wurden 123 neu diagnostizierte Patient:innen nach einer Induktionstherapie mit vier Zyklen Daratumumab-Carfilzomib-Lenalidomid-Dexamethason (Dara-KRd) einer Stammzelltransplantation unterzogen. Danach erhielten die Proband:innen eine MRD-gerichtete Konsolidierungstherapie mit bis zu 2x4 Zyklen Dara-KRd. MRD wurde mittels NGS („next-generation sequencing“) bestimmt. Konnte in zwei aufeinanderfolgenden Behandlungsphasen MRD-Negativität erreicht werden, wurde die Behandlung beendet und die Patient:innen wurden nur weiter beobachtet. Bei Patient:innen, die zum gegebenen Zeitpunkt nicht MRD-negativ waren, wurde die Therapie protokollgemäß weiter verabreicht.

Die Patient:innen wurden ihrem zytogenetischen Risikoprofil entsprechend drei Gruppen zugeordnet: 53 Patient:innen wiesen keine Hochrisiko-Veränderungen auf, 46 hatten eine zytogenetische Hochrisiko-Aberration (HRCA) und 24 Patient:innen wiesen zwei oder mehr HRCA auf. Ein negativer MRD-Status wurde bei 68%, 79% und 62% der Patient:innen mit 0, 1 bzw. ≥2 HRCA beobachtet.

Die PFS- und OS-Raten zum Zeitpunkt von drei Jahren betrugen 88%, 79% und 50% (Abb. 2) bzw. 94%, 92% und 75% für die zuvor genannten zytogenetischen Gruppen. Die Studie zeigte somit bei einem sehr langen medianen Follow-up von 42,2 Monaten für einen großen Teil der Standard- und auch der Hochrisiko-Patient:innen mit einer HRCA ein exzellentes Ergebnis der „Quadruplet-Therapie“ mit Stammzelltransplantation unter Berücksichtigung einer Therapieeinstellung nach Erreichen von MRD-Negativität auf. Insgesamt konnten 71% aller Patient:innen in die Beobachtungsgruppe wechseln.

Unbefriedigend bleibt das Ergebnis bei der zytogenetischen Ultrahochrisikogruppe (≥2 HRCA). Für dieses Patient:innenkollektiv sind neue Therapieansätze wie z.B. ein früher Einsatz von bispezifischen Antikörpern bzw. CAR-T-Zellen eine mögliche Alternative. Tatsächlich sind bereits Studien mit diesen innovativen Therapien in frühen Therapielinien im Laufen bzw. in Planung.

Es bleibt zu hoffen, dass aufgrund deren hoher Wirksamkeit auch die Behandlungsergebnisse in der Erstlinientherapie wesentlich verbessert werden und die angestrebte Heilung eines Großteils der Patient:innen mit multiplem Myelom Realität wird.

In Tabelle 1 sind die wichtigsten Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit der besprochenen Präsentationen dargestellt.

Literatur: