MikroRNAs als prognostische Biomarker beim malignen Pleuramesotheliom

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Autor:

Dr. sc. hum. Michaela Kirschner

Klinik für Thoraxchirurgie UniversitätsSpital Zürich E-Mail: michaela.kirschner@usz.ch

23.02.2017

Eine Prognosestellung bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom ist nach wie vor schwierig. Die Suche nach neuen, vor allem molekularen Biomarkern hat in den letzten Jahren einige mögliche Kandidaten identifiziert, zu denen auch mikroRNAs gehören. Im Rahmen der 17th World Conference on Lung Cancer (WCLC) im Dezember 2016 in Wien haben wir eine verbesserte Version einer kürzlich publizierten mikroRNA-Signatur (miR-Score) vorgestellt, mit deren Hilfe eine Prognosestellung sowohl anhand von chemonaïvem als auch chemobehandeltem Gewebe möglich scheint. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Neue prognostische Biomarker für das MPM werden dringend benötigt.</li> <li>MikroRNAs zeigen grosses Potenzial als Biomarker und könnten bei MPM sowohl zu Diagnose- als auch Prognosezwecken dienlich sein.</li> <li>Der neu definierte «refined miRScore » zeigt ein vielversprechendes prognostisches Potenzial sowohl in chemonaïven als auch in chemobehandelten MPM-Tumorproben.</li> </ul> </div> <h2>Prognose bei MPM</h2> Die Prognose für an malignem Pleuramesotheliom (MPM) erkrankte Patienten ist mit nur 12–18 Monaten medianem Überleben12 Welche Patienten dies sind, ist jedoch bisher nicht vorhersagbar. Ähnlich verhält es sich auch mit der Vorhersage, ob eine Tumorresektion mittels (erweiterter) Pleurektomie/Dekortikation ([e]P/D) oder extrapleuraler Pneumonektomie (EPP), die meist im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzeptes in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und eventuell zusätzlicher Bestrahlung erfolgt, erfolgreich sein wird. Auch bei diesem Behandlungsansatz variieren die Erfolgsrate und das Überleben stark. Diese Unterschiede in der Überlebensdauer zeigen deutlich, dass dringend Selektionskriterien benötigt werden, die es erlauben, diejenigen Patienten zu identifizieren, die am ehesten von der jeweiligen Behandlung profitieren. Gerade im Fall einer radikalen Operation könnten Selektionskriterien, die eine Aussage über die allgemeine Prognose erlauben, jenen Patienten mit schlechter Prognose den radikalen Eingriff ersparen. <h2>Prognostische Marker im MPM</h2> Obwohl wir wissen, dass Patienten mit epitheloidem MPM, jüngerem Alter, gutem ECOG-Performancestatus sowie Frauen generell eine bessere Prognose haben, sind auch in diesen Untergruppen starke Unterschiede im Überleben zu beobachten. Aus diesem Grund haben sich in den letzten Jahren verschiedene Studien mit der Identifizierung möglicher neuer molekularer prognostischer Marker beschäftigt. So wurden z.B. die Proteine ERCC1, RRM1 und TS untersucht, allerdings mit widersprüchlichen Ergebnissen.3–5 Weitere Studien zeigten zudem, dass eine hohe Proteinexpression von Calretinin6 und PTEN7, 8 sowie eine geringe Proteinexpression von pS67, 9 im Tumorgewebe möglicherweise als prognostische Marker dienen könnten. Eine Validierung dieser Marker in unabhängigen Kohorten wurde bisher jedoch nur im Fall von pS6 durchgeführt. Auch auf Ebene der Genexpression wurden verschiedene Expressionssignaturen mit prognostischem Potenzial identifiziert,10, 11 jedoch variieren die Kompositionen der identifizierten Sets je nach untersuchter Kohorte recht stark, weshalb zum jetzigen Zeitpunkt noch kein validiertes Genset für die Prognosestellung bei MPM zur Verfügung steht. <h2>MikroRNAs als prognostische Marker – miR-Score</h2> Neben Proteinen und kodierenden Nukleinsäuren können auch nicht-kodierende Nukleinsäuren wie mikroRNAs als mögliche Biomarker dienen. MikroRNAs sind gerade aufgrund ihrer hohen Stabilität in Frischgewebe, Paraffinblöcken sowie im Blut besonders gut als Biomarker geeignet. Beim MPM haben sich die meisten der bisher durchgeführten Studien auf die funktionelle Rolle der mikroRNAs im MPM sowie eine mögliche Rolle als diagnostische Biomarker beschränkt. Im Jahr 2010 wurden jedoch zwei Studien publiziert, die eine prognostische Rolle der Mengen an im Tumor exprimierter miR-29c-5p,12 miR-17-5p und miR-30e-5p13 vorgeschlagen haben. Die nächste Studie zur möglichen prognostischen Rolle von mikroRNAs in Patienten, deren Behandlung einen operativen Eingriff (EPP oder P/D) beinhaltete, haben wir im Jahr 2014 in Sydney durchgeführt.14 Untersuchungen an zum Zeitpunkt der EPP entnommenen Proben identifizierten eine aus 6 mikroRNAs bestehende prognostische Signatur, mit der die Vorhersage einer guten Prognose, d.h. eines Überlebens für mindestens 20 Monate nach der OP, mit einer Präzision von 92 % möglich war. Eine erste Validierung in einer zweiten Serie von Patienten, die mittels palliativer P/D behandelt wurden, bestätigte mit einer Präzision von 72 % das prognostische Potenzial des sogenannten miR-Scores (Abb. 1).14 Obwohl im Rahmen der in Sydney durchgeführten Studie keine signifikanten Unterschiede in der Expression der im miRScore enthaltenen mikroRNAs zwischen Tumoren mit und ohne Induktionschemotherapie identifiziert werden konnten, liess die geringe Anzahl an Patienten mit Induktionschemotherapie keine eindeutigen Aussagen zu einer möglichen Beeinflussung der mikroRNA-Expression durch die Chemotherapie zu. Die momentan von uns in Zürich durchgeführte Studie an einer unabhängigen Patientenkohorte, bei der alle Patienten Induktionschemotherapie gefolgt von EPP erhalten haben, dient nun nicht nur der Validierung des prognostischen miR-Scores in den EPP-Proben, sondern vor allem auch der Untersuchung von dessen Anwendung in diagnostischen chemonaïven Proben und der genaueren Evaluierung möglicher Effekte der Induktionschemotherapie auf die Expression der einzelnen mikroRNAs. Beim WCLC 2016 in Wien haben wir nun erste Daten für Prä- und Post-Chemotherapieproben von 34 Patienten gezeigt.15 Bei diesen 34 Patienten erreichte der in Sydney identifizierte 6-mikroRNA-miR-Score jedoch lediglich eine Präzision von 64 % in chemonaïven Proben und 56 % in den nach der Chemotherapie entnommenen EPPProben. Detailliertere Untersuchungen der mikroRNA-Expression vor und nach Chemotherapie zeigten uns jedoch, dass sich die Expressionslevel eines Grossteils der mikroRNAs durch die Chemotherapie änderten. Nur für wenige mikroRNAs, wie z.B. miR-30e-5p, blieb die Expression zumindest bei einem Grossteil der Patienten durch die Chemotherapie unbeeinflusst. Basierend auf diesen Beobachtungen haben wir, mit dem Ziel, einen neuen verbesserten und durch Chemotherapie unbeeinflussten Score zu entwickeln, ein erneutes statistisches Modeling an der Expression aller 6 mikroRNAs in den chemonaïven diagnostischen Proben durchgeführt. Dies führte zur Identifizierung eines neuen, nun lediglich aus zwei mikroRNAs bestehenden «refined miRScore ». Dieser «refined miR-Score» aus miR-221-3p und miR-30e-5p erlaubte die Prognose eines guten Ansprechens (mehr als 20 Monate Überleben nach OP) mit einer Präzision von 77 % in chemonaïven diagnostischen Gewebeproben und 80 % in den Chemotherapie-behandelten EPPProben. Eine erste Validierung dieses neuen «refined miR-Score» in den chemonaïven Proben der Sydney-Studie zeigte eine Präzision von 72 % in dieser Patientenserie (Abb. 2). Natürlich bedarf der «refined miRScore » weiterer Validierung, die wir momentan an weiteren Prä- und Post-Chemotherapie- Proben durchführen. Zudem evaluieren wir die Möglichkeit, den «refined miR-Score» mit anderen prognostischen Markern, wie den allgemein bekannten klinischen Faktoren (Alter, histologischer Subtyp), aber auch mit experimentellen Markern, wie dem kürzlich von unserer Arbeitsgruppe vorgeschlagenen «Multimodality Prognostic Score»,16 bestehend aus histologischem Subtyp, Tumorvolumen, «C-reactive protein»- Gehalt im Blut und Ansprechen auf Chemotherapie (nach «modified RECIST»), zu kombinieren, um die Präzision der Prognosevorhersage weiter zu erhöhen. Zudem evaluieren wir die Möglichkeit, ein Ansprechen auf die Chemotherapie basierend auf der Expression von mikroRNAs vorherzusagen, sowie die Möglichkeit der Messung der prognostischen mikroRNAs als nicht invasive Biomarker im Blutplasma. Abschliessend lässt sich sagen, dass mikroRNAs nicht nur eine wichtige Rolle in der Regulierung zellulärer Prozesse und somit in der Entstehung von MPM spielen, sondern auch vielversprechende, beim MPM jedoch noch immer nicht ausreichend untersuchte potenzielle Biomarker darstellen, die uns sowohl bei der Diagnose als auch der Prognosestellung und eventuell auch bei der Vorhersage eines Ansprechens auf die Therapie behilflich sein könnten. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1701_Weblinks_s62_abb1.jpg" alt="" width="2187" height="870" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1701_Weblinks_s62_abb2.jpg" alt="" width="2187" height="865" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 van Meerbeeck JP et al: Malignant pleural mesothelioma: the standard of care and challenges for future management. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 78(2): 92-111 2 Vogelzang NJ et al: Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21(14): 2636-44 3 Frischknecht L et al: Importance of excision repair cross-complementation group 1 and ribonucleotide reductase M1 as prognostic biomarkers in malignant pleural mesothelioma treated with platinumbased induction chemotherapy followed by surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2015; 149(6): 1539-46 4 Righi L et al: Thymidylate synthase but not excision repair crosscomplementation group 1 tumor expression predicts outcome in patients with malignant pleural mesothelioma treated with pemetrexed-based chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28(9): 1534-9 5 Zimling ZG et al: Low ERCC1 expression in malignant pleural mesotheliomas treated with cisplatin and vinorelbine predicts prolonged progressionfree survival. J Thorac Oncol 2012; 7(1): 249-56 6 Kao SC et al: Low calretinin expression and high neutrophil-tolymphocyte ratio are poor prognostic factors in patients with malignant mesothelioma undergoing extrapleural pneumonectomy. J Thorac Oncol 2011; 6(11): 1923-9 7 Bitanihirwe BK et al: pi3k/mtor signaling in mesothelioma patients treated with induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy. J Thorac Oncol 2014; 9(2): 239-47 8 Opitz I et al: PTEN expression is a strong predictor of survival in mesothelioma patients. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 33(3): 502-6 9 Cedrés S et al: Exploratory analysis of activation of PTEN-PI3K pathway and downstream proteins in malignant pleural mesothelioma (mpm). Lung Cancer 2012; 77(1): 192-8 10 Gordon GJ et al: Four-gene expression ratio test for survival in patients undergoing surgery for mesothelioma. J Natl Cancer Inst 2009; 101(9): 678-86 11 Pass H I et al: Gene expression profiles predict survival and progression of pleural mesothelioma. Clin Cancer Res 2004; 10(3): 849-59 12 Pass HI et al: HSA-miR-29c* is linked to the prognosis of malignant pleural mesothelioma. Cancer Res 2010; 70(5): 1916-24 13 Busacca S et al: MicroRNA signature of malignant mesothelioma with potential diagnostic and prognostic implications. Am J Respir Cell Mol Biol 2010; 42(3): 312-9 14 Kirschner MB et al: miR-score: a novel 6-microRNA signature that predicts survival outcomes in patients with malignant pleural mesothelioma. Mol Oncol 2015; 9(3): 715-26 15 Kirschner M et al: Refinement of the prognostic miR-score for use in diagnostic specimens from chemonaïve malignant pleural mesothelioma patients. J Thorac Oncol 2017; 12(1): s332 16 Opitz I et al: A new prognostic score supporting treatment allocation for multimodality therapy for malignant pleural mesothelioma: a review of 12 years' experience. J Thorac Oncol 2015; 10(11): 1634-41 </div>

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