ZNS-Metastasen und Meningeose mit Fokus Mammakarzinom und Systemtherapie

ZNS-Metastasen und Leptomeningeosis carcinomatosa sind therapeutisch besonders herausfordernde Manifestationen maligner Tumoren. Am häufigsten kommen sie bei Mamma- und Bronchuskarzinomen und Melanomen vor. Das Jahr 2025 brachte viele neue Studienergebnisse in der Therapie.

ZNS-Metastasen sind die häufigsten Tumoren im Gehirn bei Erwachsenen. Primärtumoren sind vor allem Mammakarzinom, Bronchuskarzinom und malignes Melanom, seltener sind es Tumoren des Gastrointestinaltraktes und der Niere. Die kumulative Inzidenz im metastasierten Stadium liegt beim Mammakarzinom zwischen 15% (Hormonrezeptor-positiv) und 30% (triple-negativ bzw. HER2-positiv), beim Melanom um 50% und beim Bronchuskarzinom zwischen 30% (Plattenepithelkarzinom) und 70% (Adenokarzinom mit EGFR-Mutation).

Die Leptomeningeosis carcinomatosa oder auch neoplastica (kurz Meningeose) als Spezialfall der ZNS-Metastasierung mit Befall der Hirnhäute ist mit einer sehr ungünstigen Prognose verbunden. Die Diagnose wird zwar nur bei ca. 5% der Patient:innen gestellt, die Inzidenz dürfte aber deutlich höher liegen, in Autopsien etwa wird sie in ca. 20% der Fälle diagnostiziert. Zwischen 50% und 80% der Betroffenen haben auch intrazerebrale Metastasen. Auch hier sind das Primum am häufigsten Mammakarzinom, Bronchuskarzinom und Melanom, aber auch gastrointestinale Tumoren und Tumoren unbekannten Ursprungs.

Typische Symptome sind anhaltende Kopfschmerzen, neurologische Ausfälle wie sensorische und motorische Defizite, Störungen der verbalen und visuellen Funktionen sowie der Koordination, aber auch kognitive Einschränkungen, Verhaltensveränderungen und epileptische Anfälle, weiters Übelkeit und Erbrechen.

Die Diagnose wird üblicherweise mittels MRT des Zerebrums bzw. der Neuroachse gestellt. Bei Verdacht auf einen Befall der Meningen sollte zudem eine Liquorpunktion durchgeführt werden. Eine negative Liquorzytologie schließt allerdings eine Meningeose nicht aus.

Therapiestandards Mamma- und Bronchuskarzinom und Melanom

Die Behandlung erfordert eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Neurochirurgie, Radioonkologie und internistischer Onkologie unter Einbindung der diagnostischen Fächer wie vor allem Radiologie, Neurologie und Pathologie.

Wichtige Kriterien für die Auswahl der geeigneten Therapie sind Tumortyp, Erkrankungsstadium und der Status extrazerebral, Anzahl, Größe und Lokalisation der Metastasen sowie Performance-Status und Prognose. Die Lokaltherapie nimmt in der Behandlung von zerebralen Metastasen eine wichtige Rolle ein. Faktoren, die für eine chirurgische Resektion sprechen, sind singuläre große oder symptomatische Metastasen, weiters gute Erreichbarkeit sowie unklare Ätiologie mit der Notwendigkeit einer histologischen Sicherung.

Auch die Radiotherapie bewirkt eine rasche Symptomkontrolle und wird bevorzugt stereotaktisch durchgeführt. Eine stereotaktische Radiochirurgie kann bei bis zu 20 Metastasen erfolgen. Auch die Nachbestrahlung der Resektionshöhle nach operativer Entfernung ist Standard. Bei mehr als 20 Metastasen ist als Lokaltherapie nur eine Ganzhirnbestrahlung möglich, mit deutlich mehr Nebenwirkungen im Vergleich zur stereotaktischen Behandlung.

Die medikamentöse Therapie kommt einerseits in Form von Antikonvulsiva und Steroiden bei Komplikationen wie epileptischen Anfällen und Hirnödemen zum Einsatz, andererseits ist sie als tumorspezifische Systemtherapie neben der Lokaltherapie die Basis der Behandlung. Entscheidend für die Auswahl sind auch hier vor allem wieder Tumortyp, Symptomatik, Erkrankungssituation extrazerebral, Performance-Status, Prognose und Vortherapien.

Therapiestandards beim Mammakarzinom

HER2-positives Mammakarzinom

Die meisten Daten sowohl betreffend aktive als auch stabile ZNS-Metastasen gibt es derzeit zu Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd). So konnte in verschiedenen Studien eine intrakranielle objektive Ansprechrate (IC-ORR) zwischen 45% und 73% gezeigt werden. Eine exploratorische gepoolte Analyse aus DESTINY-Breast01, -02 und -03 ergab ein medianes Überleben ohne Progression im ZNS (mCNS-PFS) zwischen 12,3 und 18,5 Monaten bei raschem Ansprechen (TTR) innerhalb von 1,5 bis 2,8 Monaten. Trastuzumab Deruxtecan ist auch bei HER2-low-Status zugelassen.

Auch zu Tucatinib gibt es solide Daten. So konnte in der HER2CLIMB-Studie sowohl bei aktiven als auch stabilen Metastasen in der Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin ein mCNS-PFS von 9,9 Monaten erzielt werden, das Gesamtüberleben (OS) war 18,1 Monate und die IC-ORR 47,3%.

Weitere Optionen bei HER2-positiven Tumoren sind Trastuzumab Emtasin und Lapatinib mit Capecitabin und Neratinib-Kombinationen (ohne EMA-Zulassung).

HER2-negatives Mammakarzinom

Von Sacituzumab Govitecan gibt es v. a. aus Phase-IV-Studien Daten zur einer moderaten Wirksamkeit. In einer retrospektiven Studie lag die CNS-ORR bei 13%, in einer bizentrischen Kohortenstudie bei 29%. Das mediane CNS-PFS war mit 2,9 Monaten und bei aktiven Hirnmetastasen mit nur 1,9 Monaten kurz.

Auch Trastuzumab Deruxtecan kann bei HER2-low zum Einsatz kommen. Hierzu lieferte z. B. die DEBBRAH-Studie Daten. So wurden IC-ORR zwischen 33% und 50% angegeben, auch bei Meningeose zeigte sich eine Stabilisierung.

Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom

Hierzu gibt es z. B. Daten zu den CDK-4/6-Hemmern: Abemaciclib zeigte in einer Studie mit vier Kohorten einen intrakraniellen klinischen Benefit (CBR) bei 24%, Palbociclib in einer anderen Studie bei 53%.

Hormonrezeptor- und HER2-unabhängig weisen auch klassische Chemotherapiewirkstoffe eine moderate ZNS-Permeabilität auf. Dazu gehören 5-FU bzw. Capecitabin, Platin und Doxorubicin.

2025: neue Daten zum Mammakarzinom

TROPION-Breast02

Die randomisierte Phase-III-Studie TROPION-Breast02 schloss über 640 Patient:innen mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom ein und verglich Datopotamab Deruxtecan mit Chemotherapie (wahlweise Paclitaxel, nab-Paclitaxel, Capecitabin, Eribulin oder Carboplatin). Die Patient:innen waren ohne Vorbehandlung im metastasierten Setting. Bei ca. 10% waren bei Studieneinschluss auch zerebrale Metastasen vorhanden.

Die Studie war in beiden dualen primären Endpunkten positiv: mPFS 10,8 vs. 5,6 Monate (HR: 0,57) und mOS 23,7 vs. 18,7 Monate (HR: 0,79). Die Subgruppenanalyse zeigte den Benefit auch für die Gruppe mit zerebralen Metastasen.

DESTINY-Breast12

DESTINY-Breast12, eine einarmige Phase-IIIb/IV-Studie mit zwei Kohorten, widmete sich in besonderem Maß Patient:innen mit zerebralen Metastasen.

In Kohorte 1 wurden über 260 Patient:innen mit stabilen oder aktiven (unbehandelten oder progredienten asymptomatischen) Metastasen mit Trastuzumab Deruxtecan behandelt. Die Kohorte 2 bildete eine etwa gleich große Gruppe ohne zerebrale Metastasen bei Einschluss, sie erhielt ebenfalls T-DXd. Die Patient:innen mussten HER2-positiv sein und durften bis zu zwei Vortherapien im metastasierten Setting erhalten haben, ohne Tucatinib.

Der primäre Endpunkt in Kohorte 1 war die PFS-Rate mit 61,6% nach zwölf Monaten (stabile zerebrale Metastasen: 62,9%; aktive zerebrale Metastasen: 59,6%) – entsprechend einem mPFS von 17,3 Monaten (Post-hoc-Analyse) (Abb.1). Weitere Endpunkte waren CNS-PFS-Rate (58,9% nach 12 Monaten) und CNS-ORR (71,7%; stabile 79,2% und aktive 62,3% – post-hoc).

HER2CLIMB-02

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie HER2CLIMB-02 wurden über 460 Patient:innen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom eingeschlossen und mit Tucatinib und Trastuzumab Emtansin (T-DM1) oder Placebo und T-DM1 behandelt. Ca. 44% der Patient:innen hatten bei Randomisierung zerebrale (stabile oder aktive) Metastasen. Der Großteil war mit einer Linie im metastasierten Setting vorbehandelt.

Primärer Endpunkt war das PFS, das mit 9,5 Monaten vs. 7,4 Monate signifikant war (HR: 0,76). Das PFS bei Patient:innen mit ZNS-Metastasen war als sekundärer Endpunkt mit 7,8 Monaten vs. 5,7 Monate (HR: 0,64) ebenfalls positiv.

TUXEDO-3

In der einarmigen Phase-II-Kohortenstudie TUXEDO-3 wurden in Kohorte 1 20 Patient:innen mit Mammakarzinom und aktiven zerebralen Metastasen und in Kohorte 3 ebenfalls 20 Patient:innen mit Meningeosis carcinomatosa eingeschlossen, davon ebenfalls 60% mit Mammakarzinom. Die Behandlung erfolgte mit Patritumab Deruxtecan.

Die Patient:innen in Kohorte 1 hatten im Median bereits vier Vortherapien im metastasierten Setting erhalten – 76% auch eine Therapie mit einem Antibody-Drug-Konjugat (ADC), allerdings nur 10% Tucatinib. 71% waren nach lokaler Therapie zerebral progredient. Primärer Endpunkt war in dieser Kohorte die intrakranielle ORR mit 23,8%. Weiters zeigte sich ein medianes CNS-PFS von vier Monaten. Die Patient:innen in Kohorte 3 waren lokal unbehandelt, ein Drittel hatte eine Vorbehandlung mit ADC, nicht aber mit Tucatinib. Hier wurde als primärer Endpunkt die OS-Rate nach drei Monaten gewählt, die bei 69,6% lag. Bei Patient:innen mit Meningeose Typ II – also negativer Liquorzytologie – war die 3-Monats-OS-Rate 71,6%. Weiters wurde ein medianes CNS-PFS (nach RANO) mit 9,9 Monaten angegeben.

ReSPECT-LM

Bei ReSPECT-LM handelt es sich um eine nichtmedikamentöse Therapie mit dem Radioisotop Rhenium-186 Obisbemeda, einem Beta-/Gammastrahler. In einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie wurde bei insgesamt 29 Patient:innen in sechs Kohorten mit Meningeosis carcinomatosa eine einzelne Dosis über einen intraventrikulären Katheter appliziert. 13 Patient:innen hatten die Diagnose Mammakarzinom. In einer ersten Präsentation am SABCS 2025 wurde von einer Rate klinischen Ansprechens (CBR) von 67% berichtet, weiters von einem medianen OS von neun Monaten.

Therapiestandard Bronchuskarzinom

Beim Bronchuskarzinom sind je nach Driver-Mutation verschiedene zielgerichtete Therapien im Einsatz. Dazu zählen Mutationen in ALK, EGFR, ROS1, MET, RET und KRAS. Bei Fehlen einer onkogenen Driver-Mutation ist eine Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor +/– Chemotherapie der Standard.

2025: neue Daten zum Bronchuskarzinom

TUXEDO-3

Die schon genannte Studie TUXEDO-3 schloss in Kohorte 2 20 Patient:innen mit nichtkleinzelligem Bronchuskarzinom (NSCLC) und aktiven ZNS-Metastasen ein. Auch diese Patient:innen erhielten eine Therapie mit Patritumab Deruxtecan. Ein Viertel der Teilnehmer:innen hatte eine Driver-Mutation, 85% hatten eine nicht-squamöse Histologie. 80% waren mit Chemo-Immuntherapie vorbehandelt, 65% zerebral progredient nach Lokaltherapie.

Der primäre Endpunkt waren die Ansprechrate zerebral (CNS-ORR) mit 30% (nach RANO), eine Krankheitskontrolle wurde bei 75% erreicht.

FLAURA2

In die Phase-III-Studie FLAURA2 wurden über 550 Patient:innen mit NSCLC und nachgewiesener EGFR-Mutation entweder laut Standard mit Osimertinib oder mit der Kombination aus Osimertinib und Chemotherapie bestehend aus Platin (Cisplatin oder Carboplatin) und Pemetrexed für vier Zyklen und anschließender Erhaltungstherapie mit Osimertinib und Pemetrexed behandelt. Eine Vorbehandlung im metastasierten Setting war nicht erlaubt, eingeschlossen wurden jedoch auch 226 Patient:innen mit ZNS-Metastasen bei Randomisierung.

Nach dem positiven primären Endpunkt PFS war nun auch das Überleben mit einem medianen OS von 47,5 gegenüber 37,6 Monaten (HR: 0,77) im Kombinationsarm deutlich überlegen. Dies galt für alle Subgruppen – insbesondere auch für Patient:innen mit zerebralen Metastasen.

Therapiestandard Melanom

Beim metastasierten malignen Melanom stellt die Kombination aus dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab und dem PD-1-Inhibitor Nivolumab eine Standardtherapie dar. Im Fall einer BRAF^V600-Mutation ist die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitor indiziert.

2025: neue Daten zum Melanom

NCT02681549

In der Phase-II-Studie NCT02681549 wurden 37 Patient:innen mit Melanom und zerebralen Metastasen mit der Kombination aus Pembrolizumab und Bevacizumab über vier Zyklen und mit anschließender Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab behandelt. Einschlusskriterien waren aktive unbehandelte nicht hämorrhagische Hirnmetastasen (bis 20 mm Durchmesser) ohne Indikation für eine akute Lokaltherapie oder Steroidbehandlung.

Die Ansprechrate intrakraniell als primärer Endpunkt wurde mit 54% angegeben (CNS-ORR), das mediane CNS-PFS lag bei 2,2 Jahren, weiters wurde ein medianes OS von 4,3 Jahren erreicht.

S2000

Bei S2000 handelt es sich um eine kleine Phase-II-Studie mit 31 Patient:innen mit zerebral metastasiertem Melanom und BRAF^V600-Mutation ohne systemische Vortherapie. Es erfolgte eine Randomisierung zwischen einer Immuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab oder der Kombination aus Encorafenib, Binimetinib und Nivolumab.

Der Kombinationsarm erwies sich als überlegen mit einem medianen PFS von 6,2 Monaten vs. 1,5 Monate (HR: 0,47), wobei insbesondere auch das mediane CNS-PFS mit 8,7 gegenüber 1,5 Monaten (HR: 0,39) deutlich verlängert werden konnte.

Literatur: