Kleinzelliges Lungenkarzinom: Therapieentscheidungen im Real-World-Setting

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) erfordert im Real-World-Setting eine individuell abgestimmte Therapiestrategie. Anhand eines komplexen Patientenfalls aus dem klinischen Alltag werden nachfolgend die Herausforderungen der Therapieentscheidungen bei synchronen Malignomen, bei Progress sowie neue Therapieoptionen für das SCLC dargestellt.

Komplexe Ausgangssituation beisynchronen Malignomen

Bei dem Fallbericht handelt es sich um eine 60-jährige Patientin, die sich aufgrund einer ausgeprägten Anämie, Müdigkeit, Dysphagie und eines deutlichen Gewichtsverlusts vorstellte. Als Begleiterkrankungen bestanden eine PAVK IIa, eine Hyperlipidämie, ein erfolgter Nikotinabusus sowie eine Polymyalgia rheumatica. Aufgrund der Dysphagie war eine Gastroskopie durchgeführt worden, bei der ein Adenokarzinom des distalen Ösophagus im Stadium cT3N1 diagnostiziert wurde. Im Tumorboard wurde zunächst die Komplettierung des Stagings empfohlen. Im CT zeigten sich neben den irregulären Veränderungen am distalen Ösophagus ein suspekter Lungenrundherd im linken Unterlappen sowie pathologisch vergrößerte paraösophageale und ein suspekter retroperitonealer Lymphknoten. Der pulmonale Rundherd wurde im Rahmen einer videoassistierten Thoraxoperation (VATS) mittels Keilresektion entfernt. Histologisch zeigte sich ein kleinzelliges neuroendokrines Karzinom (SCLC) im Stadium einer „very limited disease“ (vLD) mit einer Tumorgröße von knapp 1 cm, wobei hier anzumerken ist, dass im Zuge der Operation keine mediastinale Lymphadenektomie erfolgte. Im Rahmen einer diagnostischen Laparoskopie wurde der auffällige retroperitoneale Lymphknoten biopsiert; histologisch zeigte sich kein Malignitätsnachweis.

SCLC im Frühstadium: operatives und adjuvantes Vorgehen

Nach den Onkopedia-Leitlinien besteht bei einem SCLC im Stadium einer vLD beziehungsweise im UICC-Stadium I–IIA grundsätzlich ein kurativer Therapieanspruch. Bei einer primären Operation des SCLC sollte die Resektion als Lobektomie mit systematischer Lymphadenektomie erfolgen. Anschließend werden 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid empfohlen.¹

Bei der Patientin lag allerdings eine besondere Situation mit einem synchronen Ösophagusadenokarzinom im Stadium cT3N1 vor. Aufgrund der rezidivierenden, transfusionspflichtigen Blutungsanämie, der Dysphagie, des Gewichtsverlusts und des dringlichen Therapiewunsches der Patientin erfolgte nach Resektion des SCLC die neoadjuvante Therapie des Ösophaguskarzinoms. Es wurde eine neoadjuvante Chemoimmuntherapie mit D-FLOT (Durvalumab, 5-FU, Leukovorin, Oxaliplatin, Taxotere) und ein Restaging nach drei Zyklen durchgeführt.

Limited-Disease-SCLC: Radiochemotherapie und IO-Konsolidierung

Für das Limited-Disease-SCLC im Stadium IIB–III empfiehlt die Leitlinie eine simultane Radiochemotherapie mit kurativer Intention. Bei Patient:innen, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist, wird anschließend eine zweijährige konsolidierende Immuntherapie mit Durvalumab empfohlen. Grundlage hierfür sind die Ergebnisse der internationalen Phase-III-Studie ADRIATIC. Das mediane Gesamtüberleben lag unter Durvalumab bei 55,9 Monaten gegenüber 33,4 Monaten unter Placebo (HR:0,73; p=0,0104; Abb. 1).²

Prophylaktische Ganzhirnbestrahlung

Aktuelle Daten zur prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung (PCI) liefert die Phase-III-Studie SWOG S1827/MAVERICK, in die Patient:innen mit Limited Disease sowie mit Extensive Disease nach abgeschlossener Primärtherapie und unauffälligem Schädel-MRT eingeschlossen wurden. Die Patient:innen wurden zwischen einer prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung und einer strukturierten MRT-Überwachung randomisiert. Primärer Endpunkt war das „cognitive failure-free survival“ (CFFS).

Die Strategie einer alleinigen MRT-Überwachung führte zu einer signifikanten Verbesserung des CFFS gegenüber der PCI (HR:0,60; p=0,0005). In der vorläufigen Analyse des Gesamtüberlebens zeigte sich hingegen kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Strategien (HR:0,90; 90% CI: 0,67–1,20).³

Aus klinischer Sicht sprechen diese Daten dafür, dass bei Patient:innen mit Limited Disease auf eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung verzichtet werden kann, sofern eine engmaschige MRT-Nachsorge gewährleistet ist.

Progress unter D-FLOT: Übergang zum Extensive-Disease-SCLC

Bei der Patientin zeigte sich nach 3 Zyklen D-FLOT eine klinisch deutliche Besserung der Dysphagie und der Blutungsneigung. Das Restaging mit FDG-PET-CT ergab allerdings einen Progress des SCLC mit neuen pathologischen Läsionen, während der Befund am Ösophagus regredient war. Auch in der Endoskopie war das Ösophaguskarzinom nicht mehr nachweisbar. Damit lag nun ein Extensive-Disease(ED)-SCLC vor. Für das ED-SCLC ist die Kombination aus einer platinbasierten Chemotherapie und einem PD-L1-Inhibitor der aktuelle Erstlinienstandard.¹

Die Ergebnisse zu kontrollierten Chemoimmuntherapie-Studien beim ED-SCLC führten zu einem Gesamtüberlebensvorteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie, wobei die Hazard-Ratios für die jeweiligen Checkpoint-Inhibitor/Chemotherapie-Kombinationen sehr ähnlich waren.^4–9 Ein wichtiger Punkt ist die Übertragbarkeit der Daten aus den Zulassungsstudien auf den klinischen Alltag. Studienpatient:innen sind nicht automatisch Real-World-Patient:innen. In einer prospektiven japanischen Analyse erfüllten lediglich 42% der Patient:innen die Kriterien für einen Studieneinschluss in IMpower133.¹⁰ Diese Unterschiede sollten berücksichtigt werden, wenn Studiendaten auf Patient:innen übertragen werden.

Bei einem Ansprechen auf die Chemoimmuntherapie ist nach Onkopedia-Leitlinie eine Erhaltungstherapie mit Atezolizumab und Lurbinectedin respektive eine Checkpoint-Inhibitor-Monotherapie vorgesehen.¹

IMforte: neue Daten zur Erhaltungstherapie

Neue Daten für die Erstlinienerhaltung beim Extensive-Disease-SCLC liefert die Phase-III-Studie IMforte. Patient:innen ohne Progress nach vier Zyklen einer Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid wurden anschließend entweder mit Lurbinectedin plus Atezolizumab oder Atezolizumab allein weiterbehandelt. Unter der Kombination zeigte sich ein signifikanter Vorteil beim Gesamtüberleben (OS): Das mediane OS betrug 13,2 Monate unter Lurbinectedin plus Atezolizumab gegenüber 10,6 Monaten unter Atezolizumab (HR:0,73; p=0,017).¹¹

Im vorliegenden Patientenfall war allerdings bereits unter Durvalumab im Zuge der Behandlung mit D-FLOT ein Progress aufgetreten. Daher fiel die Entscheidung auf eine palliative Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid ohne erneute Immuntherapie.

Lokale Therapie bei isoliertem zerebralem Progress

Bei der Patientin zeigte sich vier Monate nach Abschluss von sechs Zyklen Carboplatin/Etoposid ein solitärer zerebraler Progress. Auch beim SCLC kann bei solitärem Progress eine lokale Therapie erwogen werden. Die Entscheidung fiel auf eine stereotaktische Bestrahlung der einzelnen Hirnmetastase mit anschließender Observanz. Auch Onkopedia führt bei einer isolierten Hirnmetastase als solitärem Progress bei sonst stabiler Erkrankung die stereotaktische Radiotherapie als mögliche Option an.¹

Hepatischer Progress: Tarlatamabals Zweitlinientherapie

Acht Monate nach Beendigung der Chemotherapie kam es schließlich zu einem ausgeprägten hepatischen Progress, während die zerebralen Metastasen nicht mehr nachweisbar waren und die Patientin weiterhin keine Dysphagie aufgrund des Ösophaguskarzinoms hatte. In dieser Situation erfolgte die Einleitung einer Zweitlinientherapie mit Tarlatamab. Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie empfiehlt Tarlatamab inzwischen als Therapie bei Progress des SCLC nach platinbasierter Chemotherapie; Grundlage für die Aufnahme sind die Ergebnisse der DeLLphi-304-Studie.¹²

DeLLphi-304-Studie

In der Phase-III-Studie DeLLphi-304 wurden Patient:innen, die während oder nach einer platinhaltigen Erstlinientherapie progredient waren, randomisiert mit dem bispezifischen T-Zell-Engager Tarlatamab oder einer Standardchemotherapie mit Topotecan, Lurbinectedin oder Amrubicin behandelt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Unter Tarlatamab war das mediane Gesamtüberleben mit 13,6 Monaten gegenüber 8,3 Monaten unter Chemotherapie signifikant verlängert (HR: 0,60; p<0,001). Auch das mediane progressionsfreie Überleben war länger (4,2 vs. 3,2 Monate; HR:0,72; p<0,001). Besonders hervorzuheben ist, dass es bei einigen Patient:innen mit Tarlatamab zu einer sehr langen Ansprechdauer kam.¹²

Für die vorgestellte Patientin war die Studie insbesondere deshalb relevant, weil sie nach einer platinhaltigen Erstlinientherapie einen Progress entwickelt hatte.

Tarlatamab im klinischen Alltag: CRS und ICANS

Unter Tarlatamab ist insbesondere auf „cytokine release syndrome“ (CRS) und Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) zu achten, ein entsprechendes Monitoring der Patient:innen und die Etablierung von SOP zur Observanz und zum Management sind für behandelnde Abteilungen notwendig. Bei der Patientin trat nach der Gabe von Tarlatamab eine ausgeprägte Müdigkeit mit eingeschränkter Erweckbarkeit und leichter Verwirrtheit auf. Die Symptomatik wurde als ICANS Grad 2 eingeordnet und mit Dexamethason erfolgreich behandelt. Unter der weiteren Therapie traten keine weiteren Nebenwirkungen auf.

Die Patientin hatte zuletzt ambulant den 7. Zyklus Tarlatamab erhalten. Im Restaging nach zwei Monaten zeigte sich eine partielle Remission, sodass die Behandlung fortgeführt wird.

Literatur: