ASH 2018: Therapie der CLL

Land in Sicht – vielversprechende Ergebnisse mit neuen Kombinationen

Jatros

Autor:

Priv.-Doz. OA Dr. Alexander Egle

Univ.-Klinik für Innere Medizin III Salzburg E-Mail: a.egle@salk.at

28.02.2019

An diesem ASH-Kongress befassten sich zahlreiche Arbeiten mit der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Viele Studien untersuchten Kombinationstherapien oder alternative Substanzen wie Acalabrutinib. Verglichen wurden neue Regime mit den Standard- Chemotherapieregimen. <hr /> <h2>Neue Kombinationstherapien in der First Line</h2> Präsentiert wurden die ersten Daten der iLLUMINATE-Studie, die übrigens mit starker österreichischer Beteiligung durchgeführt wurde. Hier wurde der Standardarm Obinutuzumab/Chlorambucil verglichen mit Obinutuzumab/Ibrutinib. Es zeigte sich ein Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) zugunsten von Obinutuzumab/ Ibrutinib (median nicht erreicht vs. 19 Monate; p<0,0001).1 Dieser Benefit ist eine wichtige Botschaft, wobei es auch gewisse Limitationen gibt. Es konnte in der Studie kein OS-Vorteil gezeigt werden, außerdem könnte man zum Beispiel kritisch anmerken, dass der Obinutuzumab/Chlorambucil- Arm in der Performance etwas schlechter war als in der CLL11-Studie. Außerdem ist das Follow-up hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) noch zu kurz, um eine klare Entscheidung zu treffen, welches Regime die Standardtherapie in der ersten Linie bei CLL sein sollte. Darüber hinaus gibt es inzwischen eine Diskussion, ob Ibrutinib alleine nicht ebenso gut wirkt wie in Kombination, da man in anderen Studien gesehen hat, dass die Kombination der Substanz mit einem CD20-Antikörper nicht unbedingt synergistisch wirkt. Eine ähnliche Situation findet sich in der von Jennifer Woyach vorgestellten Arbeit, in der Ibrutinib alleine (Arm 2) oder in Kombination mit Rituximab (Arm 3) verglichen mit Bendamustin/Rituximab (BR, Arm 1) das PFS verbesserte: Auch hier wurde bei einem Follow-up von 32 Monaten das mediane PFS in den Armen 2 und 3 nicht erreicht (vs. 41 Monate in Arm 1; jeweils p<0,0001). Es zeigt sich also ein klarer Vorteil für die Ibrutinib-haltigen Studienarme. Allerdings gibt es zwischen der Monotherapie und der Kombination mit Rituximab keine signifikanten Unterschiede, was darauf hindeutet, dass die Ibrutinib- Monotherapie ausreichen könnte. Doch auch in dieser Studie führt der PFS-Vorteil nicht zu einem OS-Vorteil, sodass nicht klar ist, ob dies nun die neue Standardbehandlung wird. Nicht außer Acht lassen sollte man auch die Toxizitäten, denn es kam unter Ibrutinib zu mehr unerwarteten Todesfällen als unter Bendamustin/Rituximab. Worauf sie beruhten, wurde in der Plenary Session nicht eindeutig geklärt.2 Am ASH wurde außerdem eine Studie zur First-Line-Therapie bei jungen (<70 Jahren) fitten CLL-Patienten vorgestellt, in der Ibrutinib/Rituximab mit einer Standardtherapie aus Fludarabin/Cyclophosphamid/ Rituximab (FCR) verglichen wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,4 Monaten zeigte sich ein PFSVorteil in der Ibrutinib-Gruppe (HR: 0,352; p<0,0001); in dieser Untersuchung zeigte sich darüber hinaus auch ein OS-Benefit (HR: 0,168; p=0,0003) (Abb. 1). Ob dies schon zu einem Paradigmenwechsel führt, wie die Autoren sagen, ist noch nicht so ganz sicher. Die Studie ist natürlich nicht für einen OS Unterschied ge-&bdquo;powert“, und man würde gerne in einer Vollpublikation die CLL-Todesfälle im FCR-Arm genauer betrachtet wissen, um zu sehen ob diese auch ein Cross-over auf Ibrutinib nachvollzogen haben, was sicher entscheidend wäre. Ibrutinib ist in der First Line als Dauertherapie angelegt und es ist nicht ausgeschlossen, dass es im Verlauf der Behandlung zu vermehrter Toxizität kommt.3 Grundsätzlich lässt sich festhalten, dass alle Kombinationstherapien, auch mit alternativen Substanzen wie Acalabrutinib, exzellente Ergebnisse zeigen. Über zwei bis drei Jahre beobachtet man nahezu keine Progressionen – und das sowohl in der Erstlinie als auch teilweise in fortgeschrittenen Linien, in denen dies deutlich schwerer zu erreichen ist. Inzwischen ist es das Ziel, besonders tiefe Remissionen mit negativer minimaler Resterkrankung (MRD) anzustreben, was mit einigen dieser Kombinationen auch gelingt. Durch die neuen Therapien besteht die Hoffnung, irgendwann auch einmal therapiefreie Intervalle einlegen zu können. Allerdings sind die Nachbeobachtungszeiten oft noch recht kurz. Derzeit kann man daher noch nicht sagen, welche Substanzen oder Kombinationen sich letztlich durchsetzen werden. Eines wird aber immer deutlicher: Die Kombination aus BTKInhibitor und Antikörper erscheint in der gleichzeitigen Gabe nicht effektiver als der BTK Inhibitor alleine. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_jatros_onko_1901_s22_abb1.jpg" alt="" width="2187" height="859" /> <h2>Therapieansätze bei der refraktären/relapsierten CLL</h2> Bei diesem Kongress wurden die Einjahresdaten der Phase-II-Studie CLARITY präsentiert, in der Ibrutinib mit Venetoclax kombiniert wurde. Die Patienten hatten zuvor ein bis sechs Therapielinien mit FCR bzw. BR oder Idelalisib/Rituximab erhalten. Eingeschlossen waren auch Patienten mit Deletion 17 und Deletion 11. Die Daten sind ermutigend, da bei einer relativ kurzen Therapiedauer von zwölf Monaten eine große Zahl an Patienten in eine tiefe Remission mit MRD-Negativität kam: 58 % komplette Remissionen, 87 % ohne morphologische Evidenz einer CLL in der Knochenmarkbiopsie, 94 % mit <1 % CLL-Zellen im Knochenmarkaspirat, 58 % MRD-Negativität im Blut, 41 % MRD-Negativität im Knochenmark (Abb. 2).4 Diese Studie hatte auch einen interessanten Stopp-Algorithmus, denn die MRD-negativen Patienten wurden nochmals so lange weiterbehandelt, wie sie für das Erreichen der MRDNegativität benötigt hatten. Bevor jedoch kein längeres Follow-up verfügbar ist, kann man nicht sagen, was dies für die Patienten bedeutet. Generell sind diese Substanzen als Dauertherapien zugelassen, ein Absetzen ist daher außerhalb der Zulassung. Es gibt allerdings Patienten, die sich dafür entscheiden oder durch auftretende Toxizitäten dazu gezwungen werden, die Therapie abzusetzen. Deshalb ist es wichtig zu sehen, welche Remissionsdauer nach dem Beenden der Therapie entsteht. John Seymour präsentierte ein Update der MURANO-Studie. Inzwischen haben alle Patienten die Therapie mit VenR bzw. BR beendet und waren zum Zeitpunkt der Präsentation im Durchschnitt rund zehn Monate ohne Therapie. Nach wie vor ist VenR BR hinsichtlich des PFS überlegen (median nicht erreicht vs. 17 Monate; p<0,0001) und der Effekt ist anhaltend.5 In einer zweiten Präsentation zu MURANO stellte Arnon Kater den Wert des MRDStatus in diesem Setting vor. Nach 24 Monaten wiesen 48 % der Patienten unter VenR eine nicht nachweisbare MRD (uMRD) auf, in der BR-Gruppe waren es lediglich 2 % . Zu diesem Zeitpunkt waren 18 % der VenR-Gruppe (vs. 66 % ) progredient, verstorben oder aus der Studie ausgeschieden. In beiden Gruppen war uMRD mit einem längeren PFS assoziiert.6 Jedoch ist auch hier das Follow-up noch recht kurz. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_jatros_onko_1901_s23_abb2.jpg" alt="" width="2193" height="936" /> <h2>Mechanismen der Resistenzentwicklung</h2> Während man für das Entstehen von Resistenzen gegen Ibrutinib inzwischen relativ eindeutig einen Pathway identifiziert hat, sind die molekularen Mechanismen der Venetoclax-Resistenz nahezu unbekannt. Daher war die Arbeit von Piers Blombery besonders interessant. Die Arbeitsgruppe nahm fokussierte Genomanalysen an Proben von einer Kohorte CLLPatienten vor, die nach einer Venetoclax- Therapie relapsiert waren. Bei 7 von 15 Patienten wurde im BCL2-Gen eine singuläre heterozygote Nukleotidvariante entdeckt: Gly101Val. Diese Variante war in den Proben, die vor Therapiebeginn genommen wurden, nicht nachweisbar, trat aber bereits nach 19 bis 42 Therapiemonaten auf, 25 Monate, bevor die üblichen Kriterien für eine Progression erfüllt waren. In weiteren Untersuchungen zeigte sich, dass Zellen mit Gly101Val etwa 30-fach weniger empfindlich gegen Venetoclax waren als Wildtypzellen. Allerdings wiesen nicht alle progredienten CLL-Zellen diese Mutation auf, was darauf schließen lässt, dass dies nicht der einzige Resistenzmechanismus gegen Venetoclax ist.7 Dennoch könnte die Gly101Val-Mutation möglicherweise als Biomarker genutzt werden. Die Untersuchung zeigt deutlich, dass es durch die Therapie zu einem Selektionsdruck kommt, der zu resistenten Zellklonen führt. Dies ist ein guter Grund, mit Kombinationen zu behandeln, die an unterschiedlichen Stellen angreifen. Darüber hinaus sprechen die Ergebnisse unter Umständen dafür, bei Patienten in Remission die Therapie zu unterbrechen und so den Selektionsdruck zu mindern. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Moreno C et al.: Ibrutinib + obinutuzumab versus chlorambucil + obinutuzumab as first-line treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): results from phase 3 iLLUMINATE. Blood 2018; 132(Suppl 1): 691 2 Woyach JA et al.: Ibrutinib alone or in combination with rituximab produces superior progression free survival (PFS) compared with bendamustine plus rituximab in untreated older patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of Alliance North American Intergroup Study A041202. Blood 2018; 132(Suppl 1): 6 3 Shanafelt TD et al.: A randomized phase III study of ibrutinib (PCI-32765)-based therapy vs. standard fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) chemoimmunotherapy in untreated younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): a trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1912). Blood 2018; 132(Suppl 1): LBA-4 4 Hillmen P et al.: Ibrutinib plus venetoclax in relapsed/refractory CLL: results of the Bloodwise TAP Clarity Study. Blood 2018; 132(Suppl 1): 182 5 Seymour JF et al.: MURANO trial establishes feasibility of time-limited venetoclax-rituximab (VenR) combination therapy in relapsed/refractory (r/r) chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2018; 132(Suppl 1): 184 6 Kater AP et al.: First prospective data on impact of minimal residual disease on long-term clinical outcomes after venetoclax plus rituximab versus bendamustine plus rituximab: phase III MURANO study. Blood 2018; 132(Suppl 1): 185 7 Blombery P et al.: Acquisition of the recurrent Gly101Val mutation in BCL2 confers resistance to venetoclax in patients with progressive chronic lymphocytic leukemia. Blood 2018; 132(Suppl 1): LBA-7 </div>

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