(K)RAS im Fokus: neue zielgerichteteTherapieoptionen beim Pankreaskarzinom

Bei ca. 90% aller Pankreaskarzinome lassen sich KRAS-Mutationen nachweisen, die lange Zeit als therapeutisch nicht adressierbar galten. Mit Daraxonrasib wurden auf dem ASCO-Kongress 2026 erstmals positive Phase-III-Daten zu einem Pan-RAS-Inhibitor vorgestellt, die das Potenzial haben, die Therapie des Pankreaskarzinoms grundlegend zu verändern.

KRAS

Die RAS-Familie, bestehend aus den Isoformen KRAS, NRAS und HRAS, gehört zu den wichtigsten Treibern der Tumorentstehung und ist an der Entwicklung zahlreicher solider Tumoren und hämatologischer Neoplasien beteiligt. RAS fungiert als binärer molekularer Schalter, der zwischen einem aktiven, Guanosintriphosphat(GTP)-gebundenen „ON“-Zustand und einem inaktiven, Guanosindiphosphat(GDP)-gebundenen „OFF“-Zustand wechselt und dadurch Zelldifferenzierung, -proliferation und -überleben reguliert. Mit einer Prävalenz von etwa 90% ist KRAS das wichtigste Onkogen beim Pankreaskarzinom, wobei Mutationen typischerweise an Codon 12, 13 oder 61 auftreten.¹

Über viele Jahre galt (K)RAS als pharmakologisch nicht gezielt angreifbar, bis Wirkstoffe entwickelt wurden, die irreversibel an mutiertes KRAS G12C in dessen inaktiven „OFF“-Zustand binden.² Im Gegensatz zu diesen mit einer Prävalenz von 1–2% seltenen Alterationen standen bisher für die häufigeren KRAS-Mutationen keine zielgerichteten Therapieansätze zur Verfügung.

Pan-RAS-Inhibition

Im Rahmen des ASCO-Kongresses 2026 wurden die Ergebnisse der internationalen randomisierten Phase-III-Studie RASolute 302 präsentiert. In dieser Studie wurde der orale, multiselektive RAS(ON)-Inhibitor Daraxonrasib als Zweitlinientherapie bei Patient:innen mit metastasiertem Pankreaskarzinom im Vergleich mit dem derzeitigen Therapiestandard untersucht.

Daraxonrasib (RMC-6236) bindet an das intrazelluläre Chaperon Cyclophilin A, das in weiterer Folge als „molekularer Klebstoff“ mit einer Neooberfläche an aktiviertes („ON“) RAS bindet. Durch diesen Trikomplex wird die nachgeschaltete Signalkaskade unterbrochen, indem keine weiteren Effektorproteine interagieren können.³ Hervorzuheben ist, dass Daraxonrasib als Pan-RAS-Inhibitor sowohl RAS-Wildtyp als auch mutiertes RAS hemmt, einschließlich der Hotspot-Mutationen G12, G13 und Q61 von KRAS, NRAS und HRAS.⁴

Insgesamt wurden 500 Patient:innen im Rahmen einer 1:1-Randomisierung entweder der Interventionsgruppe mit Daraxonrasib oder der Kontrollgruppe mit Chemotherapie (nab-Paclitaxel/Gemcitabin, mFOLFIRINOX, FOLFOX oder nal-Irinotecan/5-FU) zugeteilt, wobei kein Crossover möglich war. Die beiden primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) in der RAS-G12-mutierten Kohorte. Sekundäre Endpunkte umfassten OS und PFS in der Gesamtpopulation, die objektive Ansprechrate (ORR) sowie Lebensqualitätsdaten.⁵

Die Ansprechrate war unter Daraxonrasib nahezu dreimal so hoch wie unter Chemotherapie (33,2% vs. 11,8%) und führte zu einem statistisch signifikanten sowie klinisch relevanten Überlebensvorteil in sämtlichen Subgruppen, einschließlich der kleineren RAS-Wildtyp-Kohorte. Bei Patient:innen mit RAS-G12-Mutation betrug das mediane PFS unter Daraxonrasib 7,3 Monate, gegenüber 3,5 Monaten unter Chemotherapie (HR: 0,45; p<0,001; Abb.1). Gleichzeitig verlängerte sich das Gesamtüberleben deutlich: Das mediane OS verdoppelte sich von 6,6 Monaten im Chemotherapiearm auf 13,2 Monate unter Daraxonrasib, entsprechend einer 60%igen Reduktion des Risikos zu sterben (Abb.2). Auch die Lebensqualität-basierten Endpunkte fielen zugunsten der experimentellen Therapie aus: Die Zeit sowohl bis zur Verschlechterung der Schmerzen als auch des allgemeinen Gesundheitszustands war unter Daraxonrasib deutlich verlängert.⁵

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben in der RAS-G12-Population in der Studie RASolute 302 (modifiziert nach O’Reilly EM et al.)⁵

Abb. 2: Gesamtüberleben in der RAS-G12-Population in der Studie RASolute 302 (modifiziert nach O’Reilly EM et al.)⁵

Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen von Daraxonrasib waren Hautausschläge (85,5%), Diarrhö (58,1%), Stomatitis (53,1%), Übelkeit (46,5%) und Erbrechen (36,9%), wobei die Rate an Nebenwirkungen von Grad ≥3 bei 43,6% lag. Hämatologische und neurologische Toxizitäten traten seltener auf als unter Chemotherapie. Insgesamt war eine Therapieunterbrechung von Daraxonrasib bei 56,0%, eine Dosisreduktion bei 36,1% erforderlich, wobei die Therapie nur selten abgebrochen werden musste (bei 1,2%).⁵

Zusammengefasst stellt RASolute 302 eine praxisverändernde Phase-III-Studie dar und wird einen neuen Therapiestandard in der Zweitlinie des metastasierten Pankreaskarzinoms definieren. Der First-in-Class-Pan-RAS-Inhibitor Daraxonrasib war mit einem Überlebensvorteil assoziiert, der bisher selbst in Erstlinienstudien noch nicht erreicht werden konnte. Einen wichtigen Punkt wird das Nebenwirkungsmanagement darstellen, insbesondere hinsichtlich der hohen Rate an gastrointestinalen und kutanen Toxizitäten. Ob Daraxonrasib die Chemotherapie in der Erstlinie oder im kurativen Setting ersetzen kann, werden zukünftige Studien zeigen.

Die globale randomisierte Phase-III-Studie RASolute 303 (NCT07491445) ist bereits offen und untersucht Daraxonrasib in der Erstlinienbehandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin.

Selektive KRAS-Inhibitoren

Mit einer Prävalenz von circa 50% stellen KRAS-G12D-Mutationen die häufigsten molekularen Veränderungen beim Pankreaskarzinom dar.⁶ Aufgrund der hohen Nebenwirkungsraten von Pan-RAS-Inhibitoren durch Off-Target-Effekte werden derzeit mehrere selektive KRAS-Inhibitoren untersucht und frühe Daten bereits bei rezenten Kongressen vorgestellt.

Die Kombination des KRAS-G12D-Inhibitors HRS-4642 mit SHR-A2102, einem gegen Nectin-4 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), wurde in einer Phase-II-Plattformstudie (NCT06547736) bei stark vorbehandelten Pankreaskarzinompatient:innen untersucht. Mit einer Ansprechrate von 36,7% und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 86,7% wurde eine klinische Wirksamkeit unabhängig von der Nectin-4-Expression beobachtet. Die mediane Ansprechdauer betrug 6,3 Monate bei einem zufriedenstellenden Sicherheitsprofil.⁷

Ein weiterer selektiver KRAS-G12D-Inhibitor (DN022150) wurde kürzlich in einer Phase-I/IIa-Studie (CTR20242749) bei 56 Patient:innen mit KRAS-G12D-mutierten, fortgeschrittenen soliden Tumoren, darunter 37 Personen mit Pankreaskarzinom, untersucht. Erste Hinweise auf eine antitumorale Aktivität wurden beobachtet: Bei 96,8% der Patient:innen kam es zu einer Verkleinerung der Läsionen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad ≥3 waren Neutropenie und Anämie.⁸

Vor Kurzem wurden auf dem ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026 ermutigende Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie zu dem oralen, RAS(ON)-selektiven KRAS-G12D-Inhibitor Zoldonrasib (RMC-9805) in Kombination mit Chemotherapie berichtet (Abstract #340O; NCT06445062). Bei zuvor unbehandelten Patient:innen mit metastasiertem Pankreaskarzinom betrug die Ansprechrate 61% unter Zoldonrasib+nab-Paclitaxel/Gemcitabin und 82% unter Zoldonrasib+ mFOLFIRINOX. Beide Kombinationen werden nun in der Phase-III-Studie RASolute 305 (NCT07621718) weiter untersucht.

Gleichzeitig wurden erste Ergebnisse einer Phase-I-Studie präsentiert, in der Zoldonrasib in Kombination mit Daraxonrasib bei vorbehandeltem, metastasiertem Pankreaskarzinom untersucht wurde (Abstr. #341O; NCT06040541). In der Zweitlinie betrug die ORR 50% und die DCR 97%. Mit einer 6-Monats-PFS-Rate von 71% konnte bei einem Großteil der Patient:innen eine anhaltende Krankheitskontrolle erzielt werden. Entsprechend lag die 6-Monats-Gesamtüberlebensrate bei 89%.

Zusammenfassung

Mit (K)RAS-Inhibitoren treten beim Pankreaskarzinom erstmals zielgerichtete Therapien in den Vordergrund. Die Ergebnisse der am ASCO-Kongress vorgestellten Phase-III-Studie zum Pan-RAS-Inhibitor Daraxonrasib zeigt eine der Chemotherapie überlegene Wirksamkeit und wird zukünftig einen neuen Therapiestandard darstellen. Darüber hinaus wurden vielversprechende Ergebnisse aus frühen klinischen Studien zu selektiven KRAS-G12D-Inhibitoren vorgestellt. Zukünftig werden insbesondere Kombinationstherapien und sequenzielle Behandlungsstrategien untersucht werden, um Resistenzmechanismen zu überwinden und langfristige Remissionen zu erzielen.