Innovative Diagnosetools erfordern mehr interdisziplinäre Zusammenarbeit

Wie auch im letzten Jahr fand als einer der abschließenden Höhepunkte der Frühjahrstagung der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (OeGHO) das „Best of“-Onkologie-Symposium statt. Die Vorträge zu den drei Hauptthemengebieten Mamma-, Thorax- und Kolorektalkarzinome hielten Assoz.-Prof. Dr. Marija Balic, OA Dr. Georg Pall und Prof. Dr. Holger Rumpold. Alle drei Redner appellierten an die Bereitschaft der Onkologen, in interdisziplinären Teams zu arbeiten.

Prof. Dr. Holger Rumpold, Viszeralonkologisches Zentrum des Ordensklinikums Linz, bezog sich in seinem Vortrag über das kolorektale Karzinom (CRC) zunächst auf das lokalisierte Setting. Dabei verwies er auf die Messung der im Blut zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) als einen wichtigen prognostischen Marker nach der Resektion. So zeigt die IDEA-Studie aus Frankreich, dass ein rascher Abfall der ctDNA-Konzentration sowohl bei sonst als Hochrisiko- als auch bei als Niedrigrisikofällen eingestuften Patienten mit einem signifikant längeren krankheitsfreien Überleben assoziiert war.¹

Innovative Methoden zur Diagnostik des CRC

Weiterhin kann die ctDNA genutzt werden, um die adjuvante Therapie zu steuern: So könnte man manchen Patienten im Stadium II und III eine Chemotherapie komplett ersparen, wenn sie ctDNA-negativ sind und deshalb nur ein niedriges Rezidivrisiko tragen, ergab eine japanische Publikation aus Daten der CIRCULATE-Studie.² Insofern forderte Rumpold eine multimodale Therapie ein, die viel interdisziplinäre Zusammenarbeit benötige.

Die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) zeigte bei CRC im Stadium UICC III unabhängig von Tumorgröße und Lymphknotenbefall dagegen nur geringen prognostischen Wert. In einer gepoolten retrospektiven Analyse von 12 Studien mit 5457 Patienten zur adjuvanten Therapie nach Darmkrebsresektion mit Fluoropyrimidin (FP) mit oder ohne Oxaliplatin verlängerte Letzteres zwar das Gesamt- (OS) und rezidivfreie Überleben (DFS), aber Patienten mit MSI erlebten nur in der N1-Gruppe, aber nicht in der N2-Gruppe einen Therapieerfolg gegenüber MMS-Patienten.³

Neue Anregungen für die Erstlinien- und Erhaltungstherapie beim CRC

Bei Patienten mit CRC und asymptomatischen, aber nicht synchron zu entfernenden Metastasen sollte der Primärtumor nicht entfernt werden, so Rumpold, da eine randomisierte klinische Studie hierdurch keinen Vorteil bei gleichzeitiger adjuvanter Chemotherapie in beiden Armen zeigte.⁴ Lebermetastasen in Verbindung mit CRC sollten resektioniert werden, Lungenmetastasen dagegen nur mit größter Vorsicht, empfahl Rumpold weiter. So wurde eine Studie mit 300 Patienten vorzeitig abgebrochen, nachdem sich ein signifikanter Vorteil im DFS in dem Arm zeigte, bei dem vor der Chemotherapie mit Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin (mFOLFOX6) eine auf die Leber beschränkte Metastasenresektion vorgenommen worden war.⁵ Für Lungenmetastasen konnte ein entsprechender Vorteil dagegen nicht nachgewiesen werden.⁶

Nivolumab und niedrig dosiertes Ipilimumab zeigten einen starken und anhaltenden klinischen Benefit und gute Toleranz als Erstlinien(1L)-Therapie bei hohem MSI und „mismatch repair-deficient“ metastasiertem CRC (CheckMate 142, n=45).⁷ Dabei war auch der BRAF- und KRAS-Mutationsstatus unerheblich. In den gleichen Tumoren konnte auch Pembrolizumab über die Hemmung des programmierten Zelltods (über das Tumor-Oberflächenprotein PD1) in einer Studie an 307 Patienten seine Überlegenheit gegenüber Chemotherapie als 1L-Medikament zeigen.⁸

Für die Anti-EGFR(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-Erhaltungstherapie gibt es mit Panitumumab eine erfolgreich einsetzbare Antikörpertherapie bei metastasiertem RAS-Wildtyp-CRC. Die PANAMA-Studie (Phase II) verglich dazu das PFS und OS unter FOLFOX-Behandlung mit und ohne Panitumumab.⁹

Komplexe Therapieansätze beimMammakarzinom

Assoz.-Prof. Dr. Marija Balic, Medizinische Universität Graz, betonte in ihrem Vortrag, dass auch bei der Therapie der Mammakarzinome durch die Verarbeitung großer Datenmengen und neue Guidelines eine große Komplexität erreicht worden sei. Die molekulare Heterogenität der Tumoren biete die Chance für individualisierte Therapien, die den jeweils größtmöglichen Erfolg versprechen.¹⁰

Für Patientinnen mit HER2-positivem metastatischem Brustkrebs ist Trastuzumab-Emtansin die gegenwärtige Standardtherapie bei Progression nach Kombinotionstherapie mit Anti-HER2-Antikörpern und einem Taxan. Aktuelle Daten aus der DESTINY-Breast03-Studie zeigen jetzt, dass Trastuzumab-Deruxtecan eine deutlich überlegene Option darstellt: Von insgesamt 524 randomisierten Patientinnen waren nach 12 Monaten noch 75,8% progressionsfrei unter Trastuzumab-Deruxtecan gegenüber 34,1% unter Trastuzumab-Emtansin (HR: 0,28; p<0,001; Abb. 1).¹¹ „Eine solch starke Verbesserung haben wir lange nicht gesehen“, bemerkte Balic dazu.

Abschließend unterstrich Balic die Wichtigkeit einer guten Vernetzung der Behandelnden: „Um die Innovationen aus der Forschung in den klinischen Alltag zu bringen, braucht es in der Onkologie Teamgeist und Diskussionsbereitschaft. Ich freue mich, dass inzwischen oft in solchen motivierten Teams gearbeitet wird. Unsere Patientinnen profitieren davon.“

Adjuvante Immuntherapie beimNSCLC

Dr. Georg Pall, leitender Oberarzt der onkologischen Ambulanz der Universitätsklinik Innsbruck, berichtete in seinem Vortrag zunächst Neues zur adjuvanten Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), die bisher oft aus 4 Zyklen eines Platinduplets als ungeliebter Standard mit nur gering verlängerter Überlebenszeit und einer relevanten Toxizität besteht. So gebe es mit Pembrolizumab jetzt eine Immuntherapie, die zum Game Changer im metastasierten Setting werden könnte. Als Checkpoint-Inhibitor targetiert dieser Antikörper das Oberflächenprotein PD-1, das die Tumorzelle gegenüber Angriffen des Immunsystems maskiert und sie dessen Überwachungsmechanismen (Checkpoints) wieder zugänglich macht.¹²

Eine weitere Innovation bei der adjuvanten Immuntherapie zeigt ein aktueller Vergleich von 16 Zyklen Atezolizumab vs. Best Supportive Care (BSC) nach adjuvanter platinbasierter Chemotherapie über 36 Monate bei 476 Patienten nach kompletter Resektion von NSCLC in den Stadien II–IIIA.¹³ Das DFS war unter Atezolizumab in der gesamten Gruppe mit PD-L1 ≥1% um ein Drittel signifikant verlängert (HR: 0,66, ohne Cross-over). Die Subgruppe mit EGFR- und ALK-negativen NSCLC und einem Tumor Proportion Score (TPS) von ≥50% profitierte dabei besonders. Diese machte aber nur etwa ein Drittel aller Patienten aus. Insofern lohne es sich bei diesem Setting besonders, den PD-L1-Status festzustellen, betonte Pall. Die Ergebnisse des OS seien bei einer vertretbaren Toxizität in dieser Subgruppe leider noch nicht reif, bedauerte er. Deshalb sei die Zulassung für Atezolizumab in Europa noch nicht erfolgt, im Gegensatz zu den USA.

Eine ähnliche Studie mit Pembrolizumab (PEARLS) brachte allerdings keinen ebenso klaren Vorteil für die Subgruppe mit einem TPS ≥50%.¹⁴

Ist die neoadjuvante Therapie das bessere Konzept?

Die randomisierte Phase-III-Studie CheckMate 816 mit neodajuvantem Nivolumab (Nivo) plus Chemotherapie vs. Chemotherapie (platinbasierte Dublette) allein bei operablem NSCLC erreichte inzwischen ihren ersten primären Endpunkt und zeigt eine signifikant verbesserte pathologische Komplettremissionsrate durch die Ergänzung mit Nivolumab (24% vs. 2,2%, Abb. 2).¹⁵ Die Operation erfolgte nach 6 Wochen, das Follow-up beträgt bis jetzt 3 Jahre. „Die Daten zum eventfreien Überleben sind mit einer HR von 0,63 beeindruckend“, erläuterte Pall: „Somit wäre Nivolumab wohl praxisreif. Die Frage ist, ob sich die neoadjuvante Therapie in dieser Indikation durchsetzen wird oder ob vielleicht ein perioperatives Konzept ideal wäre.“

Zurzeit läuft unter dem Namen AEGEAN eine Studie mit einem ähnlichen Setting, die eine platinbasierte Chemo-Dublette mit und ohne Durvalumab sowohl vor als auch nach der Resektion untersucht und auch die EGFR- und ALK-Änderungen dokumentiert.¹⁶

Neue genetische Targets beifortgeschrittenem NSCLC

Zu den klassisch etablierten Targets EGFR (Exon 19/21), ALK, BRAF und ROS 1 sind neue dazugekommen: Pall nannte KRAS G12C_mut (→Sotorasib ist mit klinisch relevanter Effektivität in der täglichen Praxis angekommen), MET-Exon 14 Skipping (→Tepotinib), EGFR Exon 20ins (→Amivantamab, Mobocertinib und weitere Substanzen, die sich für die Subgruppe mit schlechtem Ansprechen auf klassische EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren [TKI] eignen) sowie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Dazu zählt etwa Trastuzumab-Deruxtecan.

Der Wirkstoff Deruxtecan ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor, der mit dem Antikörper Trastuzumab verlinkt ist und selektiv auf HER2-positive Tumorzellen wirkt. Er wird bereits bei Mammakarzinomen eingesetzt, zeigt jetzt aber auch in der Studie DESTINY-Lung01 Wirkung gegen NSCLC.¹⁷

„Die Molekuarpathologie mittels „next-generation sequencing“ (NGS) ist heute Standard-Diagnostik beim NSCLC“, resümierte Pall abschließend. „Zahlreiche neue zugelassene ‚targeted therapies‘ erweitern unser Armamentarium und viele neue Antibody-Drug-Konjugate stellen verbesserte Behandlungsansätze für die Zukunft dar.“

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