Highlights zum Thema Prostatakarzinom

Das Jahresmeeting der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 wurde aus gegebenem Anlass virtuell abgehalten. Nichtsdestotrotz waren die Präsentationen der richtungsweisenden Studien zum Thema Prostatakarzinom von hoher fachlicher, aber auch technischer Qualität.

PSMA-PET-Diagnostik

M. Morris stellte ein eigens von Dr. Martin Pomper von der Johns Hopkins University neu generiertes „small molecule“ namens ¹⁸-F-DCF PyL vor, das an der extrazellulären Domain des Proteins des „prostataspezifischen Membranantigens“(PSMA) bindet (#5501).

2019 wurde in der OSPREY-Studie¹ die Performance dieses neuen PSMA-gerichteten Tracers im lokalisierten Hochrisiko- und radiografischprogredienten Stadium positiv getestet. In der multizentrischen prospektiven Phase-III-Studie CONDOR untersuchte man nun die Performance für die Detektion des biochemischen Rezidivs nach radikaler Prostatektomie (RPE) oder Radiotherapie.

Der primäre Endpunkt, die von der Food and Drug Administration (FDA) vorgeschlagene „correct location rate“ (CLR), entsprechend dem „positive predictive value“ (PPV) mit einem erforderlichen anatomischen Abgleich, sollte über 20% liegen. Die positive Bestätigung erfolgte entweder durch die Histologie, eine weiterführende bildgebende Diagnostik oder eine erfolgreiche Radiotherapie ohne Androgendeprivationstherapie (ADT) und war von 2 von 3 Befundern zu erbringen. Diese CLR lag bei beeindruckenden 85% und war für alle PSA-Level, 0,2–0,5 und 0,5–1,0, gegeben. Dies führte in 64% der Patienten zu klinisch relevanten Therapieänderungen.

Theranostik mit ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617

Als Theranostikum ist der an PSMA gekoppelte Betastrahler ¹⁷⁷Lutetium im kastrationsresistenten Setting schon lange eine vielversprechende Option, ohne allerdings die nötige Evidenz für eine Standardtherapie durch randomisierte Studien aufweisen zu können.

Dieses Manko minimierte M. Hofman mit der randomisierten multizentrischen Phase-II-Studie TheraP der ANZUP-Gruppe, indem er 6 Zyklen ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 mit einer Dosis von 8,5GBq q6wk gegen die etablierte Zweitlinien-Chemotherapie Cabazitaxel 20mg/m² bis zu 10 Zyklen q3wk verglich (#5500). Die 200 Patienten mussten mit Docetaxel vortherapiert sein, erhielten in 90% zuvor Abirateron oder Enzalutamid und hatten in knapp 80% mehr als 20 metastatische Lokalisationen. 72% der mit einem ¹⁸F-FDG- und ⁶⁸Ga-PSMA-PET selektionierten Patienten exprimierten PSMA.

Der primäre Endpunkt dieser Interimsanalyse, die 50%ige PSA(Prostata-spezifisches Antigen)-Reduktion (PSA50), wurde von 66% in der Lutetium-Gruppe und von den wie in der CARD-Studie² bekannten 37% in der Cabazitaxel-Gruppe erreicht. Mit 35% vs. 54% G3-Nebenwirkungen lag das Toxizitätsprofil für ¹⁷⁷Lu-PSMA ebenfalls günstiger. Trotz des 29%igen absoluten Unterschiedes in der „Intention to treat“(ITT)-Population gegenüber einer etablierten Therapie ändert diese erste randomisierte Studie mit ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617 den Standard noch nicht, da die PSA-Response nicht als Surrogat für das Gesamtüberleben („overall survival“, OS) oder das „radiographic progression-free survival“ (rPFS) akzeptiert ist. Dafür gilt es, die Phase-III-Studie VISION abzuwarten.

Parallel dazu präsentierte J. Calais in einer Post-hoc-Analyse der prospektiven RESIST-PC-Phase-II-Studie aus der UCLA-Kohorte mit 43 Patienten ein medianes OS nach 2 Zyklen ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617 mit 6GBq von 14,8 Monaten (#5549). Diese bizentrische Studie untersuchte zwei geringere Dosen, nämlich 6 vs. 7,4GBq q8wk im mCRPC(metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom)-Stadium. Die Patienten durften chemonaiv (74%) sein und mussten zumindest eine Androgenrezeptor- gerichtete Substanz erhalten haben.

Der primäre Endpunkt war ebenfalls die PSA50-Response, allerdings nach 2 Zyklen, die nur in 28% erreicht wurde. Die beste PSA50-Response lag bei 37%, das rPFS bei 3,6 Monaten.

Der Bias der Ergebnisse liegt allerdings in den Selbstkosten für die Studienteilnahme und nicht zuletzt im Beginn der Phase-III-Studie VISION. Das Recruitment wurde nach 71 der geplanten 200 Patienten beendet.

Metastasiertes hormonsensitives Stadium

Die duale ADT ist gegenwärtig der Therapiestandard des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC). Dafür stehen uns mit Docetaxel, Abirateron, Enzalutamid und Apalutamid vier Substanzen mit ähnlicher Effektivität zur Verfügung, ohne dass eine evidenzbasierte Präferenz existiert. Es gibt aber auch nach wie vor Nischenindikationen für die alleinige Therapie mit einem „Gonadotropin-releasing hormone“(GnRH)-Analogon. Die Autoren der TITAN³-Studie um Kim Chi versuchten nun in einer explorativen Analyse mit 222 Patienten molekulare Determinanten zu identifizieren, die besonders stark von der Addition von Apalutamid profitierten (#5535).

Stratifiziert wurde nach dem mRNA-basierten 22-MarkerDecipher®Genomic ClassifierScore⁴, der validiert ist, um ein erhöhtes Metastasierungsrisiko bei einem GC-Wert >0,6 vorherzusagen, der Bestimmung der basalen/luminalen molekularen Subtypen sowie der hohen/niedrigen AR-Aktivität, die mit Prognose und Ansprechen auf eine ADT assoziiert sind.

Das PFS wurde signifikant in dieser Hochrisikopopulation mit aggressivem Tumor mit hohem GC-Score>0,6 und den basalen Subtypen mit niedriger AR-Aktivität verbessert, in denen die alleinige ADT kaum wirksam ist. Insgesamt hatten 75% der Patienten ein hohes Progressionsrisiko mit einem GC >0,6, 50% einen basalen Subtyp und 43% eine niedrige AR-Aktivität. Somit konnte mit dieser Stratifizierung eine Subgruppe bestimmt werden, die von einer Therapieintensivierung mit Apalutamid profitierte.

Klinisch relevanter ist der Nachweis dieser Autoren der TITAN- und SPARTAN⁵-Studien, dass, je größer die PSA-Response unter Apalutamid ausfiel, desto besser das rPFS (TITAN) und das „metastatic free survival“ waren (MFS; SPARTAN; Abb.1, #5541).

Nichtmetastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)

Sehnlichst erwartet wurden die Gesamtüberlebensdaten der drei Phase-III-Studien SPARTAN⁵, PROSPER⁶ und ARAMIS⁷ (#5016, #5015, #5014). Apalutamid (Apa), Enzalutamid (Enza) und Darolutamid (Daro) mit einer jeweiligen ADT hatten bisher das metastasenfreie Überleben gegenüber der alleinigen ADT beim nmCRPC um 24, 22 und 22 Monate verlängert.

E. Small berichtete über ein um 14 Monate längeres OS (73,9 vs. 59,9 Monate) für Apa nach dem längsten Follow-up von 52 Monaten mit einer Hazard-Ratio (HR) von 0,78.Ein Cross-over von 19% und eine Rate an nachfolgenden Therapien von 84% in der Placebogruppe lassen diese Daten als sehr robust erscheinen und den Therapieeffekt auf die in der Regel asymptomatischen Patienten auf die frühzeitige Behandlung mit Apa zurückführen.

Das mediane Überleben in ARAMIS konnte K. Fizazi nach lediglich 29 Monaten noch nicht angeben, allerdings war die HR für das OS mit 0,69 und einem p-Value von 0,003 hoch positiv. Die Cross-over-Rate von 12% und die nachfolgenden Therapien in 56% der Placebogruppe bestätigen den Therapieeffekt auch für Daro.

Schließlich lebten auch die Patienten mit Enza um knapp 11 Monate länger, wie C. Sternberg nach einem Follow-up von 48 Monaten und einer HR von 0,73 in der bereits im „New England Journal of Medicine“ publizierten PROSPER⁶-Studie nachweisen konnte. Knapp zwei Drittel der Patienten in der Placebogruppe wurden auch hier suffizient folgetherapiert.

Sämtliche sekundären Endpunkte wurden in den drei Studien erreicht. Zusammengefasst wiegt vielleicht die Effizienz von Apa wegen des längeren Follow-ups und der nominellen Überlebensdauer etwas mehr, allerdings sind die Verträglichkeit nach zwar noch bescheidenen 28 Monaten Nachbeobachtung und die geringere Abbruchrate von Daro gegenüber den beiden anderen Präparaten ein Schlüsselargument.

Die therapiebedingten Abbruchraten lagen für Apa, Enza und Daro bei 15%, 17% und knapp 9%. Das Sicherheitsprofil war für alle drei Präparate konsistent zu den bekannten Voranalysen. Die „adverse events“ G≥3 lagen bei 55,9% vs. 36,4% für Apa, 48% vs. 27% für Enza und 26,3% vs. 21,7% für Daro.

N. Shore präsentierte einen indirekten Safety-Vergleich mittels „match-adjusted indirect comparison“ (MAIC) von Daro gegenüber den beiden anderen Substanzen aus den oben genannten Phase-III-Studien, indem er Patienten mit ausgeglichenen, selektionierten Ausgangscharakteristika hinsichtlich der Nebenwirkungen untersuchte. Die allgemeinen Safety-Outcomeswie „adverse events“, „serious adverse events“, und „adverse events“, die zum Therapieabbruch oder Tod führen, waren unter den Substanzen nicht signifikant unterschiedlich, aber bei den individuellen Safety-Outcomes sorgte demnach Daro für ein statistisch signifikant geringeres absolutes Risiko für Stürze, Frakturen und Rash gegenüber Apa von 6%, 16% und 6%. Unter Daro gibt es auch ein statistisch signifikant geringeres absolutes Risiko für Stürze, Verwirrtheit, geistig-kognitive Beeinträchtigung und schwere Fatigue gegenüber Enza (2–13%).

Neuer oraler GnRH-Antagonist im fortgeschrittenen Stadium

Die Phase-III-Studie HERO ist als „practice changing“ einzustufen, da sie nicht nur die Noninferiority, sondern auch die Superiority des oralen GnRH-Antagonisten Relugolix gegenüber dem parenteralen GnRH-Agonisten Leuprolid beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom nachwies.

N. Shore stellte die bereits im „New England Journal of Medicine“ publizierte, 930 Patienten umfassende, internationale, randomisierte „open label“ Phase-III-Studie vor (#5602).⁸ Die einmalige orale Dosis betrug 360mg an Tag 1 und wurde mit 120mg täglich fortgesetzt, Leuprolid wurde in der dreimonatigen Gabe gegenübergestellt.

Primärer Endpunkt war der anhaltende Kastrationslevel des Testosterons von <50ng/dl nach 48 Wochen (Abb. 2). Dieser lag bei 96,7% mit Relugolix vs. 88,8% mit Leuprolid.

Neben der Noninferiority wurden auch alle weiteren sekundären Endpunkte erreicht: die Kastration an Tag 4 (56% vs. 0%) und Tag 15 (98,7% vs. 12%), die Testosteronsuppression auf unter 20ng/dl an Tag 15 in 78,4% vs. 1%, das bestätigte PSA-Ansprechen an Tag 15 in 79,4% vs. 19,8% und die Suppression des follikelstimulierenden Hormons (FSH) in der Woche 24 auf 1,72IU/L vs. 5,95IU/L.

In einer mitlaufenden „Testosteron Recovery Substudy“ mit 184 Probanden hatten bereits 90 Tage nach Behandlungsende 54% der Patienten in der Relugolix-Gruppe wieder normale Testosteronwerte von zumindest 280ng/dl, aber nur 3% in der Leuprolid-Gruppe.

Die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen war in den beiden Gruppen vergleichbar, allerdings starben in der Leuprolid-Gruppe 2,9% gegenüber 1,1% an Nebenwirkungen. Übelkeit, Durchfall oder Verstopfung waren häufiger in der Gruppe mit oral verabreichtem Relugolix.

Sogenannte „major adverse cardiovascular events“ (MACE), die durch einen nichtfatalen Myokardinfarkt oder Insult und Tod jedweder Ursache definiert waren, wurden mit und ohne Anamnese in einer vorgeplanten Analyse untersucht: In der Leuprolid-Gruppe lag die Gesamtinzidenz bei 6,2% vs. 2,9%, also um 54% höher. Patienten mit einer MACE-positiven Anamnese erlitten mit Relugolix nur zu 3,6% vs. 17,8% ein neuerliches Ereignis und hatten somit ein 4,8-fach geringeres Risiko. Abb. 3 zeigt die kumulative Inzidenz von MACE unter Leuprolid vs. Relugolix.

Somit müssen der rascher erreichte Kastrations- und damit auch PSA-Level, die fehlenden Testosteron-Flares, das schnellere Testosteron-Recovery und das deutlich reduzierte kardiovaskuläre Risiko dem zu erwartenden Compliance-Problem, der „drug interaction“ und der Malabsorption mit reduzierten Wirkspiegeln gegenübergestellt werden. Eine häufigere Testosteronbestimmung wird unverzichtbar sein.

Möglichkeit einer Therapieselektion durch präoperative molekulare Charakterisierung

Die neoadjuvante Blockade des AR-gerichteten Signalweges mit einem GnRH-Analogon und einer Androgen-Synthese-Blockade zeigt einen variablen Therapieeffekt mit nicht nachweisbaren PSA-Werten, allerdings residuelle Karzinome mit hohem Progressionsrisiko. Auch die Zugabe eines AR-Blockers (Enzalutamid zu Abirateron) konnte die Zytoreduktion im Sinne der pT0-Rate nicht wesentlich über die bekannten 10–15% erhöhen.

Molekulare Marker in den Prostatektomiepräparaten wie PTEN(„Phosphatase and tensin homolog“)-Verlust, Erhöhung des Glukokortikoid-Rezeptors, Nachweis von AR-V7 sowie ein hoher Proliferationsindex Ki67 sagen die Resistenz und damit das Progressionsrisiko des residuellen Tumors voraus.^9,10

Könnte man nun diese AR-gerichteten assoziierten Marker im Biopsiematerial nachweisen, wäre eine präoperative markeradaptierte Therapieselektion möglich. Dazu verglich E. Efstathiou zwei neoadjuvante AR-gerichtete Regimes (Leuprolid+Apalutamid vs. Leuprolid+Apalutamid+Abirateron/Prednisolon), die 6 Monate lang vor roboterassistierter radikaler Prostatektomie mit den bekannten Toxizitätsprofilen gegeben wurden (#5504).

Die Biopsien von insgesamt 50 Patienten mit residuellem Tumor in den Operationspräparaten aus beiden Gruppen konnten hinsichtlich der Veränderung der molekularen Marker verglichen werden. 65 Patienten mit lokalisierten nicht metastasierten High-Risk-Prostatakarzinomen wurden inkludiert, 63 operiert. Rund 50% hatten ein organbegrenztes Karzinom und 10–15% ein pT0-Stadium.

Gemeinsam mit dem klinischen Stadium sind der PTEN-Verlust, die Präsenz von AR-V7, eine hohe Glukokortikoid-Expression und ein hoher Proliferationsindex eindeutig mit der Persistenz und somit der Resistenz des Tumors vergesellschaftet, obwohl das PSA undetektierbar bleibt.

In den posttherapierten pT0- und organbegrenzten Tumorstadien waren diese Marker, vor allem der PTEN-Verlust, nicht nachweisbar, sodass eine präoperative molekulare Charakterisierung aus der diagnostischen Biopsie eine Therapieselektion möglich machen kann.

Literatur: