Verbesserte Prävention, optimierte Therapien

Apraglutid, ein Analogon zum „Glucagon-like“-Peptid 2 (GLP-2), zeigt in Kombination mit dem JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib Wirksamkeit bei steroidrefraktärer, akuter Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) des unteren Gastrointestinaltrakts. Der gegen den Colony-stimulating-Factor-1-Rezeptor (CSF-1R) gerichtete monoklonale Antikörper Axatilimab ist bei fibrosierter, therapierefraktärer, chronischer GvHD rasch wirksam und hat ein gutes Sicherheitsprofil. Niedrig dosiertes Ruxolitinib könnte in Kombination mit anderen Immunsuppressiva in der Prophylaxe der GvHD Verwendung finden. Ballaststoffreiche Ernährung verbessert das intestinale Mikrobiom und damit das Überleben nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT).

Auch in diesem Jahr wurden wichtige neue Erkenntnisse zu Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie der Graft-versus-Host-Erkrankung (Spender-gegen-Empfänger-Erkrankung, GvHD) von unterschiedlichen Forschungsgruppen präsentiert. Die GvHD stellt nach wie vor eine schwere Komplikation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) dar.

Neben Maßnahmen zur Prävention einer schweren, lebensbedrohlichen GvHD ist auch eine effizientere Therapie derselben klinisch von entscheidender Bedeutung, zumal Patient:innen mit akuter GvHD, die nicht auf Erstlinientherapie mit Steroiden ansprechen, nach wie vor eine hohe Nonrelapse-Mortalität (NRM) haben.

Etwa 30–50% aller Patient:innen entwickeln eine chronische GvHD, die häufig die Haut, Mundschleimhaut und Augen betrifft, jedoch auch andere Organe befallen kann und mit schwerer Immundefizienz oder Autoantikörperbildung einhergeht, zu lebensbedrohlichen Infekten führen kann und die Lebensqualität betroffener Patient:innen sehr beeinträchtigt.

Im Folgenden wird eine kleine Auswahl an wichtigen, innovativen Entwicklungen gegeben, die bei der diesjährigen Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie präsentiert wurden.

Apraglutid in Kombination mit bester verfügbarer Therapie

Prof. Dr. Robert Zeiser vom Universitätsklinikum Freiburg präsentierte die Ergebnisse von STARGAZE, einer randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie mit 31 Patient:innen, davon 64,5% mit akuter gastrointestinaler (GI) GvHD von Grad 3–4, die entweder niedrig dosiertes (2,5mg–5mg je nach Körpergewicht), hoch dosiertes (5mg–10mg) oder eine fixe Dosis (2,5mg) an Apraglutid einmal wöchentlich bis zu Woche 7 erhielten.

Die Rationale dahinter basiert auf präklinischen Daten, die darauf hinweisen, dass GLP-2-Analoga die Paneth-Körnerzellen und intestinale Stammzellen im GI-Trakt schützen und für deren Regeneration wichtig sind und daher das Outcome von Patient:innen mit GI GvHD verbessern könnten.

Apraglutid wurde innerhalb von fünf Tagen nach Beginn von Ruxolitinib als Zweitlinientherapie begonnen. Primärer Studienendpunkt waren Sicherheit und Tolerabilität von Apraglutid, sekundäre Endpunkte inkludierten Gesamtansprechrate (ORR) und Komplettansprechen (CR) an den Tagen 28, 56 und 91 nach Therapiebeginn sowie die Dauer des Ansprechens. Apraglutid wurde sehr gut vertragen, die meisten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend.

Die Gesamtansprechraten (ORR) bei der akuten GI GvHD an den Tagen 28, 56 und 91 betrugen 54,8%, 51,6% und 48,4%, die Raten der Komplettremission (CRR) 29%, 29% und 32,3%. Anhaltende ORR bis zum Tag 91 von 45,2% für die GI GvHD wurden verzeichnet.

Daraus lässt sich schlussfolgern, dass Apraglutid in Kombination mit Ruxolitinib eine sichere und wirksame Therapieoption für Patient:innen mit steroidrefraktärer akuter GI GvHD darstellt und in größeren Patient:innenkohorten weiter untersucht werden sollte.

Erhöhte Zufuhr ballaststoffreicher Nahrung verlängert das Überleben

Ballaststoffreiche Ernährung kann das intestinale Mikrobiom modulieren und die Produktion von kurzkettigen Fettsäuren und Gallensäuren begünstigen, die für die Homöostase des intestinalen Mikrobioms sehr wichtig sind.

Jenny Paredes, PhD, vom City of Hope National Medical Center in Duarte, USA, untersuchte die Verbindung von ballaststoffreicher Ernährung mit dem Outcome nach allogener HSZT bei 173 Patient:innen, wobei Daten zu Ernährung und intestinalem Mikrobiom von zehn Tagen vor HSZT bis zum Tag +30 nach HSZT erhoben wurden. Dabei zeigte sich, dass die Aufnahme von mehr Ballaststoffen signifikant mit einer höheren Mikrobiom-Diversität, einer größeren Menge an butyratproduzierenden Bakterien und einer höheren Konzentration von Butyrat assoziiert war.

Patient:innen mit hoher Zufuhr von Ballaststoffen hatten ein signifikant längeres Überleben (p=0,04) und niedrigere Raten an akuter GvHD des unteren GI-Trakts (p=0,04). In einem präklinischen GvHD-Modell konnte Paredes zeigen, dass die Gabe einer 12%-Zellulose-Diät bei Mäusen zu einer Zunahme der Mikrobiom-Diversität, zur Abnahme pathogener Bakterien, Erhöhung der Ratio an regulatorischen T-Zellen zu konventionellen T-Zellen und einer Abnahme der GvHD-Letalität führt.

Daraus lässt sich schlussfolgern, dass ballaststoffreiche Ernährung zur Prävention einer GvHD eingesetzt werden könnte.

Axatilimab zur Therapie der refraktären chronischen GvHD

Der Colony-stimulating-Factor-1-Rezeptor-Antikörper Axatilimab zielt auf Monozyten und Makrophagen ab, die eine entscheidende Bedeutung für die Entstehung von Inflammation und Fibrose im Rahmen der chronischen GvHD haben.

In der Studie AGAVE-201, einer multizentrischen, randomisierten, klinischen Phase-II-Studie mit 241 Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer chronischer GvHD, wurde Axatilimab intravenös in drei unterschiedlichen Dosierungen zu 0,3mg/kg alle zwei Wochen, 1mg/kg alle zwei Wochen oder 3mg/kg alle vier Wochen in Kombination mit anderen Immunsuppressiva wie Steroiden, Calcineurin-Inhibitoren (CNI) oder mTOR-Inhibitoren eingesetzt. Eine ORR von 74%, 67% und 50% wurde nach den ersten sechs Therapiezyklen (24 Wochen) erzielt.

Nun präsentierte Hannah Choe, MD, vom Ohio State University Comprehensive Cancer Center in den USA weitere Daten zu dieser Studie, mit Fokussierung auf Organansprechraten und Dauer des Ansprechens.

Innerhalb der ersten sechs Therapiezyklen erzielten 153 Patient:innen (63,5%) aller Dosisgruppen eine ORR, die aus 62,7% partiellem und 0,8% CR bestand. Ein Ansprechen war bei 52,9% am Tag 56, bei 77,89% am Tag 84 und bei 97,4% am Tag 168 nach Therapiebeginn zu sehen. Das rascheste Ansprechen wurde im Bereich des oberen und unteren GI-Trakts (median nach einem Monat), gefolgt von Gelenken und Faszien sowie Leber nach median 1,9 Monaten und der Mundschleimhaut nach median 2,1 Monaten erzielt, während Lungenbeteiligung erst nach median 2,6 Monaten, Augen nach 2,7 Monaten und Haut nach median 3,2 Monaten ansprachen.

Neuer dualer JAK1/2- und ROCK2-Inhibitor bei chronischer GvHD

Dr. Yanmin Zhao von der Zhejiang-Universität in Hangzhou in China präsentierte erste Daten einer multizentrischen Phase-Ib/II-Studie mit dem neuen, oralen, dualen JAK1/2- und ROCK2-Inhibitor Rovadicitinib, der bei 44 Patient:innen mit steroid-refraktärer oder steroidabhängiger chronischer GvHD eingesetzt wurde.

Diese duale Inhibition stellt ein innovatives Konzept dar, da Rovadicitinib die Zellproliferation inhibiert, Apoptose induziert und die Ausschüttung inflammatorischer Zytokine reduziert, indem es sowohl den Janus-Kinase-STAT- als auch den ROCK2-Signalweg beeinflusst, die beide eine wichtige Rolle bei der Progression der chronischen GvHD innehaben.

Die Patient:innen im medianen Alter von 34 Jahren wurden median nach 27,9 Monaten ab Diagnosestellung der chronischen GvHD nach im Mittel drei vorangegangenen immunsuppressiven Therapien in diese Studie eingeschlossen. 63,6% hatten eine NIH-definierte schwere chronische GvHD. Alle Patient:innen hatten eine Beteiligung der Gelenke und Faszien und bei 81,8% waren vier oder mehr Organe von der chronischen GvHD befallen, hauptsächlich Augen, Mundschleimhaut, Haut und Lungen.

Rovadicitinib wurde in einer Dosierung von 10mg oder 15mg zweimal täglich verabreicht und wurde sehr gut toleriert. Nebenwirkungen bestanden aus Infektionen der oberen Atemwege (34,1%), EBV-Infektionen (31,8%), Pneumonien (27,3%), Neutropenien (27,3%), Anämien (27,3%) und Leukopenien (25%). Die ORR nach sechs Monaten betrug 86,4%, wobei 72,4% und 66,7% in der 10mg- und 15mg-Kohorte ein Therapieansprechen innerhalb von vier Wochen erzielten.

Zum Zeitpunkt der Präsentation dieser Daten war die mediane Dauer des Ansprechens noch nicht erreicht. Die höchsten ORR wurden mit 100% in der Leber, 90,9% im unteren GI-Trakt, 65,3% in der Haut, 68,4% bei den Gelenken und Faszien und 54% in den Augen erzielt, während die Lunge nur bei 23,1% ansprach. Das rezidivfreie 12-Monats-Überleben (RFS) betrug 87,7%. 13,6% der Patient:innen konnten die Therapie mit Steroiden beenden.

Derzeit wird eine randomisierte Phase-III-Studie durchgeführt, bei der Rovadicitinib in Kombination mit CNI und Steroiden bei Patient:innen mit therapierefraktärer moderater oder schwerer chronischer GvHD mit der besten vorhandenen Therapie verglichen wird.

Fortschritte in der Prophylaxe

Zur GvHD-Prophylaxe wird weltweit ein CNI mit Methotrexat, Mycophenolat Mofetil (MMF) oder Sirolimus kombiniert. Jüngst wurde Abatacept von der amerikanischen Arzneimittelbehörde zur Prophylaxe der akuten GvHD zugelassen. In Europa erhalten Patient:innen mit unverwandten Spender:innen sehr häufig zusätzlich Antithymozytenglobulin.

Bei haploidenter HSZT hat sich Posttransplantations-Cyclophosphamid (PTCy) in der Prophylaxe der GvHD weltweit etabliert, wobei die GvHD-Raten bei Verwendung von Blutstammzellen anstelle von Knochenmark deutlich höher sind und 10–15% der Patient:innen auch ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom entwickeln können.

Haris Ali, MD, vom City of Hope National Medical Center in Duarte in den USA präsentierte Daten einer prospektiven Phase-IIa-Studie mit 59 Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom oder Myelofibrose, die nach Konditionierung mit Fludarabin und Melphalan neben Tacrolimus und Sirolimus auch den JAK1-Inhibitor Itacitinib in einer Dosierung von 200mg/Tag von Tag –3 bis zum Tag +100 als GvHD-Prophylaxe erhielten.

Primärer Studienendpunkt waren die Sicherheit von Itacitinib sowie die 1-Jahres-Rate des GvHD-freien/rezidivfreien Überlebens (GRFS). Alle Patient:innen im medianen Alter von 63 Jahren hatten einen HLA-identen Stammzellspender.

Itacitinib wurde sehr gut toleriert und es traten keine schweren Toxizitäten auf. Die 1-Jahres-Rate des GRFS betrug 54% und war signifikant besser als die GRFS von 30% bei einer historischen Kontrollkohorte. Die kumulative Inzidenz an akuter GvHD Grad 2–4 am Tag +180 war 9% und Grad 3–4 7%. Die 2-Jahres-Inzidenz von moderater oder schwerer chronischer GvHD betrug 20%. Die NRM war 2% am Tag +100 und 21% nach zwei Jahren, die Rezidivraten betrugen nach zwei Jahren 17%.

In begleitenden Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass erhöhte Spiegel von IL-17, HGF und TNFaR am Tag +14 nach HSZT signifikant mit dem Auftreten einer akuten GvHD Grad 2–4 bzw. 3–4 assoziiert waren, während erhöhte Spiegel von G-CSF, TNFaR und IL-10 am Tag +14 mit einem kürzeren GRFS verbunden waren.

Niedrig dosiertes Ruxolitinib zur Prophylaxe bei haploidenter HSZT

Zwischen März 2021 und Dezember 2023 wurde in fünf chinesischen Zentren eine randomisierte Phase-III-Studie mit 206 Patient:innen durchgeführt, die eine haploidente HSZT nach myeloablativer Konditionierung erhielten.

Hengwei Wu von der Zhejiang-Universität in Hangzhou in China präsentierte die Ergebnisse dieser Studie, wobei im Kontrollarm Cyclosporin A, MTX und MMF und im Studienarm Ruxolitinib mit Cyclosporin/MTX eingesetzt wurden. Die Ruxolitinib-Dosierung betrug 5mg zweimal täglich bei Patient:innen >50 Kilogramm oder 5mg täglich bei <50 Kilogramm. Ruxolitinib wurde am Tag +1 begonnen, ab Tag +60 ausgeschlichen und am Tag +90 beendet.

Der primäre Studienendpunkt war als kumulative Inzidenzrate der akuten GvHD Grad 2–4 am Tag +100 definiert. Diese betrug im Ruxolitinib-Arm 7,8% und war verglichen mit 36,9% im Kontrollarm signifikant niedriger. Auch die moderate/schwere chronische GvHD war mit 3,3% im Ruxolitinib-Arm signifikant niedriger als die 19,6% im Kontrollarm. Die mediane Zeit bis zur Regeneration der Neutrophilen war ab Tag +12 signifikant länger als die elf Tage im Kontrollarm. Die NRM betrug 0% und 6,3% im Ruxolitinib- und Kontrollarm (p=0,014). Die Gesamtüberlebensrate war mit 83,7% und 84,2% nicht signifikant unterschiedlich, die GRFS-Rate war jedoch mit 81,4% verglichen mit 52,8% im Ruxolitinib-Arm signifikant höher.

Fäkale Mikrobiota-Transplantation zur Prävention der akuten GvHD

Dr. Armin Rashidi, MD, vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle in den USA diskutierte die erste Interimsanalyse einer randomisierten, doppelt verblindeten Phase-II-Studie mit oraler Third-Party-Transplantation von fäkaler Mikrobiota (FMT) vs. Placebo bei erwachsenen Patient:innen nach HSZT. Die FMT wurde in Kombination mit CNI/MTX oder MMF, CNI+MMF+Sirolimus oder CNI+PTCy durchgeführt und nach Regeneration der Neutrophilen sowie zwei Tage nach Absetzen der antibakteriellen Antibiotika begonnen.

Alle 20 Patient:innen erhielten drei Kapseln pro Tag, die 1–2x1011 Bakterien von 1–3 Spendern enthielten. In dieser ersten Analyse wurde versucht, mittels FMT-Engraftment-Raten den besten FMT-Spender für den randomisierten Teil dieser Studie zu ermitteln. Als einzige dosislimitierende Toxizität trat eine H.-pylori-Infektion bei einem Patienten auf, die jedoch nicht durch die FMT übertragen wurde.

Die NRM am Tag +180 betrug 0%. Nur bei drei Patient:innen, die alle den gleichen FMT-Spender hatten, trat eine akute GvHD Grad 3–4 auf. In der 16S-basierten Engraftment-Analyse zeigten sich für die FMT-Spender 1, 2 und 3 Engraftment-Raten von 33%, 47% und 47%, die um etwa 15% höher als in einer vorangegangenen Studie waren. In der Folge wurden die Bakterienstämme, die das FMT-Engraftment bewirkten, genauer definiert und anhand der vorliegenden Daten Spender 3 für die randomisierte Studie ausgewählt.

Somit konnte hier gezeigt werden, dass durch erhöhte Bakterienzahl und verbesserte Spenderauswahl für die FMT auch verbesserte Ergebnisse erzielt werden können.

Literatur: