CLL: Die zeitlich begrenzte Therapie wirdzur ersten Wahl

Die Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist heute chemotherapiefrei. Nicht das kalendarische Alter, sondern Fitness, Komorbidität, genetisches Risikoprofil und Patient:innenpräferenz steuern die Substanzwahl.

Schon bisher war für einen Großteil der Patient:innen eine zeitlich begrenzte („fixed-duration“) Therapie die Strategie der Wahl; die randomisierte CLL17-Studie lieferte nun erstmals einen direkten Vergleich solcher zeitlich begrenzter Venetoclax-Kombinationen mit kontinuierlichem Ibrutinib und zeigte deren Nichtunterlegenheit. Als zugelassenes zeitlich begrenztes Regime stehen aktuell Venetoclax/Obinutuzumab sowie die rein oralen Doubletten Ibrutinib/Venetoclax und Acalabrutinib/Venetoclax±Obinutuzumab zur Verfügung – ambulant durchführbare Optionen mit definiertem Therapieende. Auch die zielgerichteten Substanzen erfordern jedoch ein vorausschauendes Nebenwirkungsmanagement, das maßgeblich über den langfristigen Therapieerfolg entscheidet.

Wann ist eine Therapie indiziert?

Ein Großteil der Patient:innen wird bei Erstdiagnose nicht behandelt: Asymptomatische Erkrankungen im frühen Stadium (Binet A/B, Rai 0–II) ohne Aktivitätszeichen werden beobachtet („watch & wait“, heute meist als „active surveillance“ bezeichnet), da ein vorgezogener Therapiebeginn – auch mit zielgerichteten Substanzen – das Gesamtüberleben nicht verlängert.¹ Eine Behandlungsindikation besteht erst bei symptomatischer, aktiver Erkrankung nach den iwCLL-Kriterien – etwa progrediente Zytopenie, symptomatische Spleno-/Lymphadenopathie, rasche Lymphozytenverdopplung oder B-Symptomatik.²

Vor jeder Erstlinientherapie sollten TP53-Mutationen (Sequenzierung), del(17p) (FISH) und der IGHV-Mutationsstatus zwingend bestimmt werden; ein komplexer Karyotyp ist nach Möglichkeit zu ergänzen. Diese Marker – TP53/del(17p), IGHV-Mutationsstatus und komplexer Karyotyp – tragen die Risikostratifizierung und steuern die Substanzwahl unmittelbar (Abb.1, Tab.1).^2,3

Erstlinie: zwei Strategien – eine zunehmend klare Präferenz

Die Erstlinientherapie ist chemotherapiefrei. Das kalendarische Alter ist als Stratifizierungsparameter weitgehend entfallen und tritt hinter die funktionelle Fitness zurück; maßgeblich sind Fitness und Komorbidität, das genetische Risiko und die Patient:innenpräferenz.^2,3

Es konkurrieren zwei Strategien: die kontinuierliche BTKi-Dauertherapie und die zeitlich begrenzte („fixed-duration“) Venetoclax-basierte Kombination. Schon bisher war für einen Großteil der Patient:innen – insbesondere ohne Hochrisikomerkmale – die zeitlich begrenzte Therapie die Strategie der Wahl; entsprechend präferieren die aktuellen Leitlinien (Onkopedia Stand 9/2025, ESMO) bei langer Lebenserwartung und ohne Hochrisiko die Venetoclax-basierte „Fixed-duration“-Therapie, sofern Nierenfunktion, Infektanfälligkeit und Logistik dies erlauben.³

Die genetische Risikoeinteilung erfolgt dreistufig – getragen von IGHV-Mutationsstatus und TP53/del(17p) (Abb.1):

• günstig (IGHV-mutiert, kein TP53-Defekt, kein komplexer Karyotyp)

• intermediär (IGHV-unmutiert, kein TP53-Defekt)

• Hochrisiko (del[17p]/TP53-Mutation)

Venetoclax/Obinutuzumab – etabliert und bewährt

Venetoclax plus Obinutuzumab wird über rund zwölf Monate gegeben (Venetoclax über zwölf Zyklen, Obinutuzumab über sechs Zyklen).

In der CLL14-Studie (ältere, komorbide Patient:innen) erreichte dieses Therapieregime in der kürzlich vorgestellten finalen 9-Jahres-Auswertung (median 9,2 Jahre) ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von rund 76 Monaten (6,4 Jahre) bei einem medianen therapiefreien Intervall (Zeit bis zur nächsten Therapie) von 7,6 Jahren; viele Behandelte benötigten somit über lange Zeit keine erneute Therapie.^4–6

Bei jüngeren, fitten Erkrankten bestätigte die CLL13/GAIA-Studie den Nutzen: Nach median rund 50 Monaten lag die 4-Jahres-PFS-Rate unter Venetoclax/Obinutuzumab bei etwa 82% (vs. 62% unter Chemoimmuntherapie), unter der Triplett-Kombination Venetoclax/Obinutuzumab/Ibrutinib bei etwa 86%.^7,8

Da die Kombinationstherapie Venetoclax plus Obinutuzumab mit weniger kardialen Komplikationen einhergeht als BTKi-basierte Therapien, sind sie für kardial vorerkrankte Patient:innen eine gute Option; in CLL17 profitierten besonders Erkrankte mit unmutiertem IGHV-Locus. Zu beachten sind das infektionsrelevante intravenöse Obinutuzumab (auch in CLL17 zu beobachten) und – bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion – das limitierende Tumorlyserisiko.

Rein orale Doubletten: Ibrutinib/Venetoclax und Acalabrutinib/Venetoclax

Daneben stehen rein orale, zeitlich begrenzte Doubletten zur Verfügung. Ibrutinib plus Venetoclax (I+V) verlängerte in der Phase-III-Studie GLOW bei älteren bzw. komorbiden Patient:innen das progressionsfreie und das Gesamtüberleben gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab und zeigte in der Phase-II-Studie CAPTIVATE auch bei fitteren Erkrankten und Hochrisikomerkmalen (insbesondere IGHV-unmutiert) anhaltende Remissionen (5,5-Jahres-PFS-Rate rund 80% bei IGHV-mutierter, etwa 55% bei IGHV-unmutierter Erkrankung).^9,10

Eine dreimonatige Ibrutinib-Monotherapie („lead-in“) senkt das Tumorlyserisiko; anschließend folgen zwölf Zyklen der Kombination, sodass die komplett orale Therapie über rund 15 Monate meist ambulant erfolgt. Zu beachten ist die kardiale Toxizität des enthaltenen Ibrutinib (Vorhofflimmern ≈14% in GLOW).

Mit Acalabrutinib plus Venetoclax (AV) ±Obinutuzumab (AVO) steht eine weitere vollständig orale Kombination zur Verfügung – hier mit einem Zweitgenerations-BTK-Inhibitor. Sie wurde 2025 auf Basis der AMPLIFY-Studie als Erstlinienoption etabliert: In AMPLIFY verlängerte AV bzw. AVO das PFS gegenüber Chemoimmuntherapie v.a. bei den IGHV-unmutierten Patient:innen deutlich (3-Jahres-PFS-Rate 76,5% für AV bzw. 83,1% für AVO vs. 66,5%).¹¹

Der Zusatz von Obinutuzumab verlängert das PFS vor allem bei IGHV-unmutierter Erkrankung, geht aber mit vermehrten – teils auch schweren – Infektionen einher, sodass für AVO (anders als für AV) kein Überlebensvorteil gezeigt wurde, auch mitbedingt durch Covid-19-Todesfälle. Patient:innen mit del(17p)/TP53-Mutation waren in AMPLIFY ausgeschlossen.

Praktisch sind I+V und AV/AVO v.a. Optionen für die günstige (IGHV-mutiert) und die intermediäre (IGHV-unmutiert) Risikogruppe; bei Hochrisiko hat zusätzlich die Triplett-Kombination GIVe (Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax) sehr gute Wirksamkeit; diese Kombination bleibt aber bisher off-label.^7,11,12

Kontinuierliche BTKi-Dauertherapie: Langzeitdaten und Abbruchraten

Die kontinuierliche BTK-Inhibition verfügt über die längste Nachbeobachtung aller zielgerichteten CLL-Therapien.

In der Erstlinienstudie RESONATE-2 (Ibrutinib vs. Chlorambucil bei älteren Patient:innen ohne del[17p]) erreichte Ibrutinib in der finalen Auswertung nach median 9,6 Jahren ein bemerkenswert langes medianes progressionsfreies Überleben von 8,9 Jahren (vs. 1,3 Jahre unter Chlorambucil; HR: 0,16); der Vorteil blieb auch in den Hochrisikosubgruppen (IGHV-unmutiert, del[11q], TP53-Mutation) erhalten (medianes PFS: 8,4 Jahre). Das mediane Gesamtüberleben war nicht erreicht, die 9-Jahres-OS-Rate lag bei 68%.¹³ Diese Daten belegen eine über Jahre anhaltende Krankheitskontrolle unter fortgesetzter Therapie.

Der Nachteil einer kontinuierlichen Therapie liegt in der langfristigen Exposition gegenüber behandlungsassoziierten Nebenwirkungen. In RESONATE-2 führten Nebenwirkungen über den gesamten Verlauf bei rund einem Drittel der Behandelten (33%) zum Therapieabbruch – häufig wegen Vorhofflimmern und Infektionen – und bei einem weiteren Viertel (25%) zu Dosisreduktionen; eine Zunahme der Abbruchrate über die Zeit zeigte sich nicht, und nach zehn Jahren standen noch 27% unter Ibrutinib (mediane Therapiedauer: 6,2 Jahre).¹³ Diese langfristige Therapieexposition, die auch eine langfristige Adhärenz voraussetzt, ist ein wesentlicher Hintergrund für die Entwicklung zeitlich begrenzter Behandlungskonzepte.

Die selektiveren Zweitgenerations-BTK-Inhibitoren Acalabrutinib und Zanubrutinib verbessern das Nutzen-Risiko-Verhältnis (weniger kardiovaskuläre Ereignisse, seltener therapiebedingte Abbrüche) und haben Ibrutinib in der Erstlinie weitgehend abgelöst.^14,15

CLL17: der erste direkte Vergleich beiderParadigmen

In CLL17 waren zeitlich begrenztes Venetoclax/Obinutuzumab und Venetoclax/Ibrutinib der kontinuierlichen Ibrutinib-Monotherapie im progressionsfreien Überleben nicht unterlegen (3-Jahres-PFS-Rate: 81,1% für Venetoclax/Obinutuzumab bzw. 79,4% für Venetoclax/Ibrutinib vs. 81,0% für Ibrutinib).¹⁶

Bei gleicher Wirksamkeit erzielten die „Fixed-duration“-Arme tiefere Remissionen (uMRD im Blut ≈73% unter Venetoclax/Obinutuzumab vs. 0% unter Ibrutinib-Monotherapie), führten seltener zum vorzeitigen Therapieabbruch (≈15% bzw. 22% vs. 33%) und gingen mit weniger kardialen Ereignissen einher (≈14% bzw. 24% vs. 35%); die Autor:innen werten die zeitlich begrenzte Therapie daher als bevorzugte Option.

Einschränkend diente als kontinuierlich verabreichter Komparator Ibrutinib (BTK-Inhibitor der 1. Generation), sodass der Vorteil gegenüber den heute bevorzugten Zweitgenerations-BTK-Inhibitoren möglicherweise etwas geringer ausfällt; im kleinen Hochrisikokollektiv (del[17p]/TP53, ca. 8%) schnitt numerisch die kontinuierliche BTK-Inhibition am besten ab, wobei sich dieser Unterschied vor allem im PFS, kaum jedoch in der Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT) niederschlug. Triplett-Kombinationen (z.B. AVO, GIVe) erzielen sehr tiefe Remissionen, bleiben wegen erhöhter Toxizität aber fitten Hochrisikopatient:innen vorbehalten.^7,12

Ihren höchsten Stellenwert behält die kontinuierliche Zweitgenerations-BTK-Inhibition (Acalabrutinib, Zanubrutinib) bei del(17p)/TP53-Mutation: Hier bleibt die zielgerichtete Hemmung wirksam, während eine Chemoimmuntherapie versagt. Bei günstigem und intermediärem Risiko ist sie dagegen weitgehend von den zeitlich begrenzten Therapien abgelöst worden.^3,17,18

Unabhängig vom genetischen Risiko bleibt die BTKi-Dauertherapie sinnvoll bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30ml/min), bei logistisch problematischer Venetoclax-Eindosierung oder wenn eine rein orale Dauertherapie ausdrücklich gewünscht wird. Der Algorithmus in Abbildung 1 fasst die Erstlinienentscheidung zusammen.

Minimale Resterkrankung

Die Tiefe des Ansprechens lässt sich über die minimale Resterkrankung (MRD) quantifizieren. Eine nicht nachweisbare MRD (uMRD) korreliert eng mit längerem progressionsfreiem Überleben und hat damit eine klare prognostische Bedeutung; üblicherweise wird ein Schwellenwert von <10^–4 verwendet, wobei tiefere Remissionen (<10^–5, <10^–6) prognostisch noch günstiger sind.

Gerade die zeitlich begrenzten Kombinationen erreichen die höchsten uMRD-Raten, was als grundlegende Voraussetzung für ein Absetzen der Therapie verstanden werden kann. Für die individuelle Therapiesteuerung ist die MRD außerhalb von Studien jedoch noch nicht etabliert: Ein klinisch verbindlicher Grenzwert fehlt, und MRD-gesteuerte Konzepte, die die Therapiedauer an das Ansprechen koppeln (z.B. FLAIR), sind zwar vielversprechend, wegen fehlender Standardisierung von Methoden, Grenzwerten, Kompartiment (Blut vs. Knochenmark) und Messzeitpunkten aber derzeit kein Routinestandard. Zudem ist die Bedeutung und Interpretation von MRD-Tiefe und -Dynamik vor den unterschiedlichen Therapieoptionen (z.B. BTKi vs. Venetoclax) und den unterschiedlichen (molekular-)genetischen Veränderungen (z.B. IGHV-mutiert vs. -unmutiert, TP53-defizient vs. TP53-Wildtyp) nicht vollständig geklärt.¹⁹

Substanzklassen und Nebenwirkungen

Da die Substanzen über längere Zeiträume und häufig bei älteren, vulnerablen Patient:innen eingesetzt werden, ist das Verträglichkeitsprofil ein zentrales Auswahlkriterium (Tab.2).

BTK-Inhibitoren

Bei BTK-Inhibitoren treten als Klasseneffekt kardiovaskuläre Nebenwirkungen auf – Vorhofflimmern, arterielle Hypertonie, selten ventrikuläre Arrhythmien – sowie eine erhöhte Blutungsneigung (BTK-Hemmung in Thrombozyten mit Funktionseinschränkung). Ibrutinib weist die höchste Toxizität auf (Vorhofflimmern ≈16% in Head-to-Head-Studien). Die Zweitgenerations-Inhibitoren Acalabrutinib (ELEVATE-RR) und Zanubrutinib (ALPINE) sind bei vergleichbarer Wirksamkeit in Abhängigkeit vom kardiovaskulären Komorbiditätsprofil etwas kardioverträglicher (Vorhofflimmern ≈7–9%, weniger Hypertonie und Blutungen) und bieten daher v.a. bei kardialer Vorerkrankung Vorteile gegenüber Ibrutinib.^14,15

Bei kardiovaskulärer Vorbelastung orientiert sich das Monitoring an den ESC-Empfehlungen zur Kardioonkologie.⁹ Dies betrifft auch die orale Doublette I+V, die Ibrutinib enthält und deren kardiale Toxizität (Vorhofflimmern ≈14% in GLOW) gerade bei älteren Patient:innen abzuwägen ist. Eine begleitende Antikoagulation oder doppelte Plättchenhemmung erfordert wegen der erhöhten Blutungsneigung besondere Vorsicht. Substanzspezifisch sind unter Acalabrutinib initiale Kopfschmerzen (meist passager) zu beachten.

Venetoclax

Wichtigste Frühkomplikation bei Venetoclax ist das Tumorlysesyndrom (TLS). Es wird durch eine fünfwöchige, einschleichende Dosiseskalation (20 → 50 → 100 → 200 → 400mg) und eine an Tumorlast und Nierenfunktion orientierte Risikostratifizierung beherrscht: ausreichende Hydratation, Harnsäuresenkung (Allopurinol, ggf. Rasburicase), engmaschige Laborkontrollen und – bei hohem Risiko – stationäre Eindosierung.³ Bei den oralen Venetoclax-Doubletten in Kombination mit BTKi reduziert die dreimonatige BTKi-Einleitung das TLS-Risiko und erleichtert die ambulante Eindosierung. Häufig tritt zusätzlich eine Neutropenie auf.

Obinutuzumab

Relevant sind Infusionsreaktionen (v.a. bei Erstgabe) und ein erhöhtes Infektionsrisiko; eine Infektionsprophylaxe kann erwogen werden, ein Monitoring auf Hepatitis-B-Reaktivierung sollte erfolgen.³

Rezidiv und refraktäre Erkrankung

Auch im Rezidiv stehen chemotherapiefreie Konzepte im Vordergrund; die Auswahl folgt dem Prinzip des Wirkmechanismuswechsels und der bereits eingesetzten Substanzklassen (Tab.1). Nach Versagen oder Unverträglichkeit eines BTK-Inhibitors ist eine Venetoclax-basierte Therapie sinnvoll (z.B. Venetoclax/Rituximab; MURANO).²⁰

Nach Venetoclax-Vortherapie kommt ein Zweitgenerations-BTK-Inhibitor in Betracht; da unter den zeitlich begrenzten Regimen vergleichsweise selten Resistenzmutationen auftreten, ist zudem eine erneute Venetoclax-Exposition möglich (ReVenG).²¹ Auch nach oraler Doublette (I+V) ist sowohl eine erneute BTKi- als auch eine Venetoclax-Behandlung in der Regel wirksam.

Bei vorbehandelten Patient:innen richtet sich die Auswahl nach den bereits eingesetzten Substanzklassen. Als „doppelt exponiert“ gelten Erkrankte, die sowohl einen kovalenten BTK-Inhibitor als auch Venetoclax erhalten haben (unabhängig vom Grund des Absetzens); „doppelt refraktär“ bezeichnet ein Therapieversagen – Progress unter oder unmittelbar nach der Behandlung – gegenüber beiden Substanzklassen.

Für diese Konstellation steht mit Pirtobrutinib ein nichtkovalenter, reversibel bindender BTK-Inhibitor zur Verfügung (BRUIN), der auch bei den häufigsten Resistenzmutationen (z.B. BTK p.C481S) wirksam bleibt; bei der rezidivierten/refraktären CLL ist er nach mindestens einer Vortherapie mit einem kovalenten BTK-Inhibitor zugelassen.²²

Weitere Optionen unterscheiden sich im Entwicklungsstand je nach Substanzklasse: Die CD19-CAR-T-Zell-Therapie Lisocabtagen Maraleucel ist in der EU bislang nur für andere B-Zell-Lymphome (diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, follikuläres Lymphom, Mantelzelllymphom), nicht für die CLL zugelassen; für die CLL liegen positive Studiendaten vor (TRANSCEND CLL 004) und in den USA ist die Zulassung bereits erfolgt.²³

BTK-Degrader (z.B. BGB-16673) und CD20×CD3-bispezifische Antikörper befinden sich bei der CLL noch in klinischer Entwicklung. Bei jüngeren, fitten Patient:innen mit ungünstiger Prognose bleibt die allogene Stammzelltransplantation eine Option. Die Richter-Transformation ist prognostisch ungünstig und sollte möglichst im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.²

Fazit für die Praxis

Die Therapie der CLL ist heute zielgerichtet, chemotherapiefrei und in allen Linien an Risikoprofil und Komorbidität ausgerichtet. In der Erstlinie ist – bei fehlendem TP53-Defekt – die zeitlich begrenzte, Venetoclax-basierte Therapie die Strategie der Wahl; dies entsprach bereits der gängigen Praxis und der aktuellen Leitlinie und wird durch den ersten direkten, randomisierten Vergleich (CLL17) gestützt. Zur Wahl stehen Venetoclax+Obinutuzumab sowie die rein oralen Doubletten Ibrutinib+Venetoclax und Acalabrutinib+Venetoclax±Obinutuzumab.

Die kontinuierliche Zweitgenerations-BTK-Inhibition bleibt eine wichtige Therapieoption bei del(17p)/TP53-Mutation sowie bei praktischen Gründen gegen Venetoclax. Praktisch gilt: die Therapieindikation prüfen, dann TP53/del(17p)- und IGHV-Mutationsstatus bestimmen, anschließend die Strategie wählen – und die zu erwartenden Nebenwirkungen aktiv und vorausschauend managen. Gerade weil die modernen Substanzen so gut wirken, wird ihre Verträglichkeit zum entscheidenden Faktor für den langfristigen Therapieerfolg.

Abkürzungen:

Literatur: