„Commemorative Review“ mit Beteiligung aus Graz: Zelltod als Schlüsselfaktor

Den Zelltod zu umgehen, ist ein zentrales Kennzeichen von Krebs, das entarteten Zellen ermöglicht, onkogenem und therapeutischem Stress zu widerstehen. Im renommierten Journal Cell wurde kürzlich ein Rückblick veröffentlicht, der den letzten 25 Jahren der Krebsforschung und dem resultierenden klinischen Nutzen dieser Erkenntnisse gewidmet war und an dem die Onkologen Univ.-Prof. Dr. Philipp J. Jost und Dr. Adam Wahida, PhD, von der MedUni Graz maßgeblich beteiligt waren.

Im Jahr 2000 führten Hanahan und Weinberg das „Entkommen aus der Apoptose“ („evasion of cell death“)¹ als eines der ursprünglichen Merkmale von Krebs („hallmarks of cancer“) ein, bevor sie dieses Merkmal später auf das „Entkommen aus dem Zelltod“ im Allgemeinen ausweiteten. Im Laufe der letzten 25 Jahre konnte eine große Bandbreite an regulierten Zelltodmodalitäten („regulated cell death“, RCD) entschlüsselt werden.^1–4

Im renommierten Journal Cell ist kürzlich ein Jubiläumsrückblick erschienen, in dem führende Forscher aus aller Welt relevante Entwicklungen der Onkologieforschung aus den letzten 25 Jahren zusammenfassten und deren klinische Umsetzbarkeit diskutierten.

Über die Apoptose hinaus

Das Forschungsfeld des Zelltods hat sich stark über die klassische Apoptose hinaus entwickelt: Heute umfasst es jüngst entdeckte RCD-Mechanismen wie Nekroptose, Pyroptose, Ferroptose und weitere Zelltodprogramme. Dieser Wandel hat die Krebsbiologie revolutioniert und neue therapeutische Ansätze eröffnet, wie First-in-Class-Medikamente. Das Umgehen des Zelltods hat seine klinische Relevanz am eindrucksvollsten in der Erfolgsgeschichte der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) gezeigt.⁵

Erfolgsgeschichte CLL-Therapie

Bei der CLL hat die Induktion der Apoptose durch Venetoclax, einen ersten Vertreter der Protein-Protein-Grenzflächen-Inhibitoren des überlebensfördernden BCL-2, klinische Wirksamkeit gezeigt und ist dementsprechend in die Erstlinientherapie eingegangen.^6,7

Dennoch ist Venetoclax als Monotherapie über längere Zeiträume nicht ausreichend wirksam, um als Erstlinienstandard zu dienen. Aktuelle Behandlungsalgorithmen bei der CLL setzen auf einen oder zwei Kombinationspartner in Verbindung mit Venetoclax, um tiefe und dauerhafte Remissionen zu erreichen.⁸

Klinische Realität komplex

Trotz des Erfolgs bei der Entwicklung eines niedermolekularen Wirkstoffs („small molecule“) mit oraler Bioverfügbarkeit und einem tolerierbaren Toxizitätsprofil hat sich die klinische Realität bei anderen Krebs-Subtypen im Vergleich zur CLL als wesentlich komplexer als erwartet erwiesen. Außerhalb der CLL, wie z. B. bei anderen hämatopoetischen Krebserkrankungen, können auch sehr gute Erfolge erreicht werden, aber keine vergleichbar tiefe und dauerhafte Remission. Dies gilt auch für epitheliale Tumoren sowie Sarkome.

Eine Erfolgsgeschichte, die der CLL noch am nächsten kommt, stammt aus der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML). Durch die Einführung von Venetoclax in Kombination mit demethylierenden Substanzen wurden Verbesserungen für die Erstlinientherapie bei älteren und unfitten Patient:innen erzielt.⁹ Allerdings kann eine mediane Verlängerung des Gesamtüberlebens um 155 Tage bei diesen AML-Patient:innen nicht unbedingt als bahnbrechender Fortschritt angesehen werden, insbesondere angesichts der relevanten Toxizitäten der Grade 3/4, die in mehreren Studien bei bis zu 40% der AML-Patient:innen beobachtet wurden.^9,10

Aktuelle Daten sprechen nun auch für eine Nutzung der Kombination von Venetoclax und Azacytidin bei jüngeren und fitten AML-Patient:innen im Sinne einer Induktionstherapie. Inwieweit dies Eingang in die Leitlinien findet, wird abzuwarten sein.¹¹

Erwartungen neu justieren

Die Apoptose ist nach wie vor der am besten erforschte Signalweg des programmierten Zelltods¹² und der einzige, für den Wirkstoffe von nationalen Arzneimittelbehörden wie der FDA und der EMA zugelassen wurden. Doch trotz der bemerkenswerten Sensitivität maligner hämatopoetischer Zellen haben sich viele vielversprechende präklinische Laborergebnisse bisher nicht wie erwartet in der Patient:innenbehandlung widergespiegelt.

Von der ursprünglichen Publikation der „hallmarks of cancer“¹ bis hin zu den jüngsten Studien, die die Komplexität der Krebszellbiologie betonen, besteht die Schwierigkeit darin, einen spezifischen und entscheidenden Signalweg als „Achillesferse“ des Überlebens von Krebszellen zu definieren.^5,13

Fazit: keine „Wunderwaffe“, Kombinationstherapien bleiben Standard

Insgesamt ist die klinische Anwendung von Substanzen, die gezielt einen definierten Signalweg des programmierten Zelltods aktivieren – im Gegensatz zur Chemo- oder Strahlentherapie (RT) –, derzeit weiterhin auf relativ selten auftretende hämatologische Krebserkrankungen wie CLL und AML beschränkt. Obwohl die klinische Entwicklung von Therapien, die auf Apoptose, Nekroptose sowie neuere Modalitäten wie Ferroptose oder Pyroptose abzielen, fortläuft, dürften größere Durchbrüche in naher Zukunft schwierig bleiben. Da die Umgehung des Zelltods bei Krebs einen äußerst komplexen, dynamisch verlaufenden Prozess mit langfristigen Anpassungsprogrammen darstellt, ist es unwahrscheinlich, dass eine einzelne „Wunderwaffe“ dieses Krebsmerkmal überwindet.

Daher sind ein detaillierteres mechanistisches Verständnis neuer Zelltodmodalitäten, präzisere Biomarkerstrategien und die systematische Prüfung zelltodinduzierender Wirkstoffe als Kombinationsbehandlung unerlässlich, um die therapeutische Reichweite zelltodbasierter Therapien auf verschiedene Krebsarten auszuweiten.