Bahnbrechende Fortschritte in der Therapie

Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller, Universitätsklinik für Dermatologie, MedUni/AKH Wien, führte durch die Fortbildungsveranstaltung, bei der unter anderem aktuelle Studiendaten gezeigt wurden, welche großen Einfluss auf die Therapie von Tumoren der Haut nehmen können.

Neues zum weißen Hautkrebs

Univ.-Prof. Dr. Rainer Kunstfeld, Universitätsklinik für Dermatologie, MedUni Wien/AKH Wien, leitete den Abend mit seinem Vortrag zum weißen Hautkrebs ein, der häufigsten Tumorart des Menschen überhaupt. Rund 75% der weißen Hauttumoren sind Basalzellkarzinome (BCC), etwa 20% kutane Plattenepithelkarzinome (cSCC).^1–5 Auf Letztere fokussierte Kunstfeld seinen Vortrag.

Die Inzidenz des cSCC steigt seit Jahren an und liegt je nach Quelle bei 15–20/ 100000 bis zu 467/100000. Die Mortalität ist jedoch mit 0,1% gering.^1,5 In 95% der Fälle kann ein cSCC chirurgisch entfernt werden. Ist dies nicht möglich, dann ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl.⁴ Hat der Tumor jedoch bereits Metastasen gebildet, stellt sich die Frage nach einer systemischen Behandlung. Anders als bei anderen Entitäten bietet eine Chemotherapie hier keinen Vorteil.⁶

Bahnbrechend sei die Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren in die Behandlung des weißen Hautkrebses gewesen, betonte Kunstfeld und präsentierte mehrere Studien dazu.^7,8 So zeigte die Studie EMPOWER-CSCC-1 mit Cemiplimab bei vorbehandelten Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem cSCC bislang unerreichte Ansprechraten (ORR) von rund 50%. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 22 Monaten, das mediane Gesamtüberleben (OS) war zum Studienende 2022 noch nicht erreicht.^9,10 Diese Resultate führten zur Zulassung von Cemiplimab für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten cSCC und zur Aufnahme in die Therapieleitlinien.^5,11

Die C-POST-Studie untersuchte die adjuvante Gabe des Wirkstoffs bei Patient:innen mit hohem Rezidivrisiko nach Tumorresektion und postoperativer Radiatio. Cemiplimab senkte im Vergleich zu Placebo das Risiko für Rezidiv oder Tod signifikant – Hazard-Ratio (HR): 0,32 (95%-Konfidenzintervall [CI]: 0,20–0,51; p<0,001) – und erzielte höhere Raten für krankheitsfreies Überleben (DFS: 87% vs. 64%).¹²

Inzwischen wurde Cemiplimab auch im neoadjuvanten Setting beim lokal fortgeschrittenen resezierbaren cSCC getestet. Etwa die Hälfte der Patient:innen erreichte ein komplettes pathologisches Ansprechen (pCR). Nach zwei Jahren Nachbeobachtungszeit waren diese Patient:innen noch immer rezidivfrei. Das geschätzte ereignisfreie Überleben (EFS) lag bei 86% für die Gesamtkohorte und bei 92% für die pCR-Gruppe. Die OS-Rate betrug 86%. Zudem zeigten Biomarkeranalysen, dass die neoadjuvante Cemiplimab-Therapie die T-Zell-Antwort stimuliert und so zu einem besseren Ansprechen führt.^13,14

Update zu seltenen Hauttumoren

Univ.-Prof. Dr. Robert Loewe, ebenfalls von der Universitätsklinik für Dermatologie, widmete sich der heterogenen Gruppe der seltenen Hauttumoren, die etwa 1,2% aller Hauttumoren ausmachen. Sie seien jedoch oft sehr aggressiv, metastasierten früh und seien für einen großen Teil der Hautkrebstodesfälle verantwortlich, sagte er. Aufgrund der kleinen Fallzahlen gebe es aber kaum randomisierte Therapiestudien, und die Chemotherapie sei über eine lange Zeit die einzige, aber nicht sehr wirksame Behandlungsoption bei fortgeschrittenen Tumoren gewesen. Ein interdisziplinäres Management an einem spezialisierten Zentrum sei daher essenziell, betonte er. Im weiteren Vortrag ging Loewe besonders auf das Merkelzellkarzinom (MCC) ein, das 1972 erstmals beschrieben wurde.¹⁵ Derzeit werden in Europa etwa 2500 Neuerkrankungen pro Jahr verzeichnet, wobei die Inzidenz steige, erklärte er. Auslöser sind durch UV-Strahlung induzierte Mutationen und das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV). Als Risikofaktoren gelten neben UV-Strahlung hohes Alter und Immunsuppression. Das MCC ist gekennzeichnet durch schnelles Wachstum und eine frühe Metastasierung, was insgesamt zu einer ungünstigen Prognose führt.^16,17 Ein wesentlicher diagnostischer Marker ist Zytokeratin 20 (CK20); noch sensitiver und spezifischer ist der neuroendokrine Marker Insulinom-assoziiertes Protein 1 (INSM1).¹⁸

Die primäre Therapie ist nach wie vor die R0-Resektion mit adjuvanter Bestrahlung.^16,17,19 Im metastasierten Stadium haben sich inzwischen die Immuncheckpoint-Inhibitoren Avelumab, Pembrolizumab und Retifanlimab in der systemischen Erstlinientherapie etabliert.^16,17,19 Grundlage dafür ist, dass das MCC hoch immunogen ist. In der Zulassungsstudie erzielte Avelumab eine Gesamtansprechrate von 62%.²⁰ Wichtig sei dabei auch die in Real-World-Studien bestätigte Wirksamkeit bei immunsupprimierten Patient:innen, so Loewe. Wegen der lang andauernden Remissionen von mittlerweile zwei bis drei Jahren werde inzwischen diskutiert, ob die Therapie nach zwei Jahren abgesetzt werden kann. Die Entscheidung sei noch nicht gefallen, doch eine aktuelle Studie habe gezeigt, dass bei Patient:innen ohne Komplettremission das Rezidivrisiko nach dem Absetzen deutlich erhöht ist, sagte er. Beim ASCO 2026 wurde die ADAM-Studie vorgestellt, die 100 MCC-Patient:innen mit Lymphknotenmetastasen (Stadium III) eingeschlossen hatte. Alle waren chirurgisch und/oder mit Strahlentherapie behandelt worden und wiesen radiologisch keine Anzeichen für ein MCC-Residuum auf. Sie wurden 1:1 randomisiert und erhielten adjuvant bis zu zwei Jahre lang Avelumab oder Placebo. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS). Avelumab reduzierte im Vergleich zu Placebo das absolute Rezidivrisiko zu Jahr 1 um rund 28%, zu Jahr 2 um 21%. Dagegen waren die Unterschiede bei den sekundären Endpunkten OS und krankheitsspezifisches Überleben (DSS) nicht signifikant.²¹ Loewe zog daraus die Erkenntnis, dass eine adjuvante Avelumab-Gabe nicht generell erfolgen, sondern von Fall zu Fall entschieden werden sollte.

Bedarf besteht noch immer beim PD-(L)1-refraktären MCC, was rund 40% der Patient:innen betrifft. Beim ASCO wurde die Phase-II-Studie MATRiX mit 35 Patient:innen präsentiert, die den ATR-Inhibitor Tuvusertib mit/ohne Avelumab in diesem Setting untersuchte. Der Monotherapiearm wurde wegen Unwirksamkeit bereits früh geschlossen. Im Kombinationsarm wurde eine ORR von 20% erzielt.²² Hier sind jedoch weitere größer angelegte Studien nötig.

Auch die neoadjuvante Immuntherapie beim MCC wird untersucht. Loewe zeigte die Studie CheckMate 358, die Patient:innen mit resektablem MCC eingeschlossen hatte. Sie erhielten an den Tagen 1 und 15 240 mg Nivolumab i.v.; die Operation war für Tag 29 geplant. Die Tumorregression wurde radiologisch und mikroskopisch beurteilt. Der MCPyV-Status des Tumors, die PD-L1-Expression und die Tumormutationslast (TMB) wurden anhand von Tumorbiopsien vor der Behandlung bestimmt.²³ Von den 36 Patient:innen, die operiert wurden, erreichten 17 (47,2%) eine pCR. Das Ansprechen war unabhängig vom MCPyV-, PD-L1- oder TMB-Status. Das Erreichen einer pCR war ein starker Prädiktor für ein langes RFS.²³

Loewe gab abschließend einen Ausblick auf die weitere Forschung, die Kombinationen aus Immun- und zielgerichteten Therapien testet, nach Biomarkern und neuen Therapietargets sucht und (neo)adjuvante Konzepte mit dem Ziel einer Heilung anstelle der Krankheitskontrolle untersucht.

Aktuelles zum Melanom

Vor allem beim operablen Melanom in den Stadien II bis IV konnte die Therapie durch neue Konzepte oder Wirkstoffkombinationen verbessert werden, wie Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller in seinem Vortrag ausführte.

Ab dem Stadium IIB beträgt die Rezidivrate nach primärer Resektion etwa 30%. In mehr als der Hälfte der Fälle liegen zu diesem Zeitpunkt bereits Fernmetastasen vor, weshalb eine systemische Therapie indiziert ist.^24,25

Für die adjuvante Therapie stehen Dabrafenib plus Trametinib, Pembrolizumab und Nivolumab zur Verfügung, die bei Nachbeobachtungszeiten von inzwischen fünf bis sieben Jahren die RFS-Raten im Vergleich zur jeweiligen Kontrollgruppe um 15–20% steigern konnten.^26–28 Beim sekundären Endpunkt OS waren die Unterschiede jedoch nicht signifikant bzw. stehen die Daten noch aus.^26–28 Bei den Melanomen im Stadium IIB/C wurden Pembrolizumab und Nivolumab getestet und erzielten ebenfalls höhere RFS-Raten als das Placebo.^29,30

Höller wies in diesem Zusammenhang darauf hin, dass immer auch Patient:innen behandelt werden, die eigentlich keine adjuvante Therapie benötigen, und solche, die davon nicht profitieren. Die Aufgabe sei, diese besser zu selektionieren. Genau da setzt die Phase-III-Studie NivoMELA (NCT04309409) an: Patient:innen mit Melanomen, Stadium II, wurden nach der Resektion mit einem Genexpressionstest untersucht, um ihr Rezidivrisiko zu ermitteln. Patient:innen mit einem Risikoscore >0,0 wurden randomisiert und entweder adjuvant mit Nivolumab behandelt oder lediglich beobachtet (Follow-up mind. 4 Jahre). Patient:innen mit einem Risikoscore <0,0 wurden für mindestens fünf Jahre nachbeobachtet. Primärer Endpunkt war das RFS, sekundäre Endpunkte waren das von Fernmetastasen freie Überleben (DMFS) und das OS. Erste Ergebnisse werden laut Höller für Ende dieses Jahres erwartet. Sollte das Konzept funktionieren, wäre es eine Möglichkeit, die Patient:innen, die tatsächlich von der Therapie profitieren, besser auszusuchen, ist er überzeugt.

Eine andere Möglichkeit sei es, wirksamere Therapien zu entwickeln, zum Beispiel durch Wirkstoffkombinationen, sagte er. Ein weiterer Ansatz sind sogenannte Neoantigene, die aufgrund der hohen TMB entstehen und tumor- sowie patient:innenindividuell sind. Auf dieser Grundlage können RNA-basierte individuelle Tumorvakzinen hergestellt werden. Das beim ASCO gezeigte 5-Jahres-Update der Studie Keynote 942 brachte klinisch relevante Verbesserungen von RFS (Risikoreduktion 49%) und DMFS (Risikoreduktion 59%) mit der individualisierten Neoantigentherapie Intismeran plus Pembrolizumab im Vergleich zu Pembrolizumab alleine.³¹ Die Zulassungsstudie (NCT05933577) sei auch fast fertig und Ergebnisse würden spätestens Anfang 2027 erwartet, erklärte Höller.

Strahlentherapie: unverzichtbar

Dr. Cora Waldstein, Universitätsklinik für Radioonkologie, MedUni Wien/AKH Wien, erläuterte, warum die sehr alte und in der Tumortherapie fest etablierte Behandlungsform auch im Zeitalter von Immun- und zielgerichteten Therapien einen hohen Stellenwert hat. Während sie beim Melanom eine eher untergeordnete Rolle spielt, ist sie beim weißen Hautkrebs eine wichtige Alternative zur Operation mit ähnlich guten Kontrollraten der lokalen Tumoren wie die OP.³² Sie wird vor allem eingesetzt bei gebrechlichen Patient:innen, für die eine OP eine zu große Belastung wäre, oder um Narben zu vermeiden und ein besseres kosmetisches Ergebnis zu erzielen. Die Herausforderung sei, die geeigneten Patient:innen auszuwählen, sagte Waldstein. Solche Fälle sollten immer im Tumorboard besprochen werden, betonte sie. Beim Melanom kann eine adjuvante Bestrahlung von Lymphknoten, Metastasen, die nur teilweise auf die Immuntherapie ansprechen, und im palliativen Setting eingesetzt werden.

Neben der Strahlentherapie beim weißen und schwarzen Hautkrebs ging die Referentin ebenfalls vor allem auf das MCC ein. Dieser Tumor sei sehr strahlensensibel, erklärte Waldstein. Daher werde die Bestrahlung als Primärtherapie bei inoperablem MCC, adjuvant sowie palliativ beim metastasierten MCC angewandt.

Beim frühen, nicht metastasierten MCC (T1–4 N0 M0) ist die Resektion die Therapie der Wahl, doch in fast allen Fällen wird eine adjuvante Bestrahlung empfohlen, vor allem, wenn der Tumor nicht mit ausreichendem Sicherheitsabstand (1–2 cm) entfernt wurde. Die Behandlung sollte innerhalb von sieben bis acht Wochen nach dem Eingriff erfolgen, da das MCC sehr schnell rezidiviert.^16,17,19 Eine Metaanalyse von 29 Studien mit insgesamt mehr als 17000 MCC-Patient:innen konnte zudem zeigen, dass eine adjuvante Strahlentherapie das DFS und das OS verlängerte.³³ Die Bestrahlung von Lymphknoten beim MCC wird immer dann empfohlen, wenn der Sentinellymphknoten nicht oder nicht sicher entfernt wurde, wenn er tumorpositiv war (auch nach Lymphadenektomie) und bei Inoperabilität.¹⁷

Im metastasierten Stadium des MCC steht die Immuntherapie im Vordergrund. Solitäre Metastasen werden reseziert oder bestrahlt. Darüber hinaus wird die Strahlentherapie zur Linderung von Symptomen wie Schmerzen eingesetzt.¹⁷

Generell sei die Bestrahlung ein fester Bestandteil der MCC-Therapie, auf die nur in Ausnahmefällen verzichtet werden kann. Zudem verlängere sie das OS und sollte den Patient:innen immer angeboten werden, schloss Waldstein.

Literatur: