Begrenzter Nutzen von ctDNA-Testung im adjuvanten Setting

Ergebnisse der KEYNOTE-564-Studie zeigten eine Verbesserung der Prognose für Patient:innen mit Nierenzellkarzinom (RCC) durch die adjuvante Pembrolizumab-Gabe. Nun wurde analysiert, inwieweit zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als Biomarker beim resezierten Nierenzellkarzinom eingesetzt werden kann.

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-564 untersuchte die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab bei Patient:innen mit Nierenzellkarzinom (RCC). Mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 5 Jahren wurden mit dem adjuvanten Einsatz von Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo das krankheitsfreie Überleben (DFS; HR: 0,71; 95% CI: 0,59–0,86) und das Gesamtüberleben (OS; HR: 0,66; 95% CI: 0,48–0,90) signifikant verlängert. Zirkulierende Tumor-DNA (ct-DNA) ist ein vielversprechender Biomarker für das frühzeitige Detektieren von Tumorerkrankungen und Rezidiven. Da die Prävalenz und der Stellenwert von ctDNA beim resezierten RCC unklar sind, wurden innerhalb der KEYNOTE-564-Studie ctDNA-Daten erhoben und analysiert.

Bei Studienbeginn konnte die ctDNA von 736 Studienteilnehmer:innen ausgewertet werden, im 5. Therapiezyklus die von 641 Teilnehmer:innen. Verwendet wurden ein 16-Plex- sowie ein 64-Plex-Assay, mit welchen bei 5,4% bzw. 8,2% der Proben nach der Resektion ein positives Ergebnis festgestellt wurde. Patient:innen mit hohem Risiko wiesen in 18,9% bzw. 20,8% ctDNA-positive Proben auf. Das DFS war sowohl mit Pembrolizumab als auch im Placebo-Arm signifikant länger bei nach Resektion ctDNA-negativem Ergebnis. Bezüglich der Messung mit dem 64-Plex-Test lebten nach 24 Monaten 79,9% (ctDNA-) versus 38,8% (ctDNA+) der Patient:innen im Pembrolizumab-Arm krankheitsfrei sowie 72,9% versus 18,3% im Placebo-Arm. Mit dem 16-Plex-Assay lagen die 24-Monats-DFS-Raten bei 79,5% (ctDNA-) versus 28,6% (ctDNA+) im Pembrolizumab-Arm sowie bei 71,9% versus 5,3% im Placebo-Arm. Die Spezifität lag mit dem 64-Plex-Test bei 96–98% und mit dem 16-Plex-Test bei 98–99%. Es wurde eine Sensitivität von 15% (64-Plex-Test) bzw. 10–12% (16-Plex-Test) erreicht.

Mit der adjuvanten Behandlung zeigten 55,6% (Plex-64) bzw. 60,0% (Plex-16) der Patient:innen mit positiver ctDNA bei Beginn der adjuvanten Pembrolizumab-Therapie eine Clearance bis Tag 1 im 5. Therapiezyklus. Im Placeboarm waren dies 36,0% bzw. 21,4%.

Fazit:
Der Nutzen einer ctDNA-Messung beim resezierten RCC ist aufgrund der geringen Anzahl positiver ctDNA-Ergebnisse begrenzt. Die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab führte im Vergleich mit Placebo zu einer verbesserten Prognose, unabhängig vom ctDNA-Status bei Therapiebeginn. Eine Routine-ctDNA-Untersuchung zur Identifizierung von RCC-Patient:innen mit hohem Risiko nach Resektion wird von den Autor:innen für die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab nicht empfohlen.