Sekundärprävention mit FXI(a)-Inhibitoren: Wo stehen wir?

FXI(a)-Inhibition ist seit Jahrzehnten der erste neue antithrombotische Ansatz, der eine Reduktion des Risikos für rezidivierende ischämische Schlaganfälle ohne Zunahme schwerer Blutungsereignisse bewirkt. Teils abgeschlossene, teils laufende Studien untersuchen derzeit, in welchen klinischen Settings dieser Ansatz den grössten Nutzen bietet und wie er optimal in die bestehende Therapie integriert werden kann.

Zur Sekundärprävention von ischämischen Hirninfarkten sowie kardiovaskulären Ereignissen kommen abhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie thrombozytenhemmende Medikamente, orale Antikoagulanzien oder in ausgewählten Situationen kombinierte antithrombotische Therapieansätze zum Einsatz. Dabei stehen beim Eingriff in die Gerinnungskaskade bis anhin die langjährig bekannten Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Antikoagulanzien (DOAK), insbesondere Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) und der direkte Thrombin(FaktorII)-Inhibitor Dabigatran zur Verfügung. DOAK bieten praktische Vorteile wie einen raschen Wirkungseintritt und dass im Gegensatz zu den Vitamin-K-Antagonisten keine Gerinnungsmonitorisierung notwendig ist. Dennoch bleibt unter DOAK ein relevantes Blutungsrisiko bestehen und ihre Wirksamkeit gegenüber Thromben, die vorwiegend über den intrinsischen Weg entstehen, ist begrenzt.¹

Vor diesem Hintergrund rückt die Frage in den Fokus, ob sich durch eine gezieltere Hemmung der Gerinnung ein besseres Verhältnis von thrombotischem Schutz und Blutungssicherheit erreichen lässt, wobei die Inhibition von (aktiviertem) Faktor XI einen vielversprechenden Ansatz bildet.²

Pathophysiologie

Die Gerinnungskaskade wird traditionell in einen extrinsischen (durch Gewebefaktor/Endothelschaden getriggerten) und einen intrinsischen (durch Kontaktaktivierung vermittelten) Weg unterteilt. Im Rahmen der Kontaktaktivierung wird Faktor XI durch Faktor XIIa zu aktiviertem FXI (FXIa) umgewandelt. FXIa aktiviert seinerseits Faktor IX und verstärkt damit die Thrombingeneration über den intrinsischen Weg, was zur Stabilisierung von Fibrinthromben führt (Abb. 1).

Abb. 1: Übersicht über die Gerinnungskaskade und die Rolle von Faktor XI und Faktor XIa. Erstellt mit Bio Render.com ( https://core.local.biorender.dev/api/short-link/jutmfme )

Experimentelle und klinische Daten, insbesondere bei Personen mit angeborenem Faktor-XI-Mangel (Hämophilie C), deuten darauf hin, dass eine Reduktion der FXIa-Aktivität die pathologische Thrombusbildung hemmen kann, während die primäre Hämostase weitgehend erhalten bleibt. Patient:innen mit schwerem FXI-Mangel entwickeln in der Regel keine Spontanblutungen; Blutungsereignisse treten vor allem nach Trauma oder Operationen auf, insbesondere in Geweben mit hoher fibrinolytischer Aktivität (z. B. Mund, Nase und Urogenitaltrakt). Dies legt nahe, dass FXI für die physiologische Blutstillung eine untergeordnete Rolle spielt, aber einen wesentlichen Beitrag zur thrombotischen Verstärkung und zur Fibrinolyseresistenz von Thromben leistet.^1–3 Klinisch bedeutet dies, dass FXIa-Inhibitoren thrombotische Ereignisse reduzieren, ohne die Blutungsneigung im gleichen Masse zu erhöhen wie klassische Antikoagulanzien.²

Therapeutische Ansätze zur FXI(a)-Hemmung

Bisher wurden drei Hauptklassen von FXI(a)-Inhibitoren entwickelt:^3,4

1. Orale (Small Molecule) Inhibitoren (direkte FXIa-Hemmung): Milvexian und Asundexian. Diese niedermolekularen synthetischen Verbindungen blockieren reversibel das katalytische Zentrum von FXIa und unterdrücken so die Verstärkung des intrinsischen Gerinnungswegs, ohne die zirkulierenden FXI-Konzentrationen zu senken.³

2. Monoklonale Antikörper: unter anderem Abelacimab, Osocimab und BAY 1831865. Der humane Antikörper Abelacimab bindet sowohl FXI als auch FXIa und verhindert deren Aktivierung; Osocimab (ebenfalls vollständig human) richtet sich primär gegen FXI und blockiert dessen Aktivierung durch FXIIa und/oder Thrombin. BAY1831865 ist ein humanisierter Antikörper, der selektiv an das katalytische Zentrum von FXI und FXIa bindet.³ Weitere Substanzen dieser Klasse werden gegenwärtig entwickelt bzw. untersucht.

3. Antisense-Oligonukleotide (FXI-Synthese-Reduktion auf mRNA-Ebene): IONIS FXIRx und Fesomersen. Diese Substanzen binden an die hepatische FXI-mRNA und reduzieren so die Synthese von FXI, wodurch die zirkulierenden FXI-Spiegel gesenkt werden.³

Anwendung zur Vermeidung zerebrovaskulärer Ereignisse

Vorhofflimmern

Eine 2026 publizierte Metaanalyse zeigte unter Berücksichtigung der randomisiert-kontrollierten Studien mit Vergleich von Asundexian und Apixaban (PACIFIC-AF5, LIBREXIA-AF6, OCEANIC-AF7) sowie Asundexian und Rivaroxaban (AZALEA–TIMI 718) zwar deutlich geringere Blutungsraten, jedoch über alle Studien hinweg deutlich höhere Inzidenzen für ischämische Ereignisse, sodass die alleinige Anwendung von Faktor-XI-Inhibitoren in dieser Indikation insuffizient erscheint.⁹

Atherosklerose

Während sich beim Vorhofflimmern kein eindeutiger Nutzen nachweisen liess, zeichnet sich im Bereich der atherosklerotisch bedingten ischämischen Hirninfarkte insgesamt ein anderes Bild ab. In der Studie PACIFIC-Stroke, einer Phase-IIb-Studie,¹⁰ wurde Asundexian in verschiedenen Dosierungen gegen Placebo verglichen und in AXIOMATIC-SSP¹¹ Milvexian gegen Placebo. Diese Studien erbrachten keinen Hinweis auf ein erhöhtes Blutungsrisiko gegenüber Placebo, aber zunächst auch keinen Nachweis eines Unterschieds in den kombinierten Endpunkten von ischämischen Hirninfarkten oder stummen Ischämien; sie waren hierfür allerdings auch nicht ausreichend gepowered. Die grosse OCEANIC-STROKE-Studie mit über 12000 Teilnehmenden mit akutem nichtkardioembolischem Hirnschlag oder transitorisch-ischämischer Attacke (TIA) mit hohem Risiko prüfte die Effizienz und Sicherheit von Asundexian in Ergänzung zur aktuell bestmöglichen medikamentösen Therapie (d. h. in Kombination mit Thrombozytenfunktionshemmern). OCEANIC-STROKE konnte einen eindeutigen Nachweis einer Reduktion von rekurrenten ischämischen Schlaganfällen erbringen, wiederum ohne dass dies mit einem erhöhten Blutungsrisiko erkauft wurde. Die Nachbeobachtungszeit war im Median 19 Monate und die Ereignisraten lagen bei 6,2% mit Asundexian versus 8,4% unter Placebo, was sich in eine Hazard-Ratio von 0,74 (95%CI:0,65–0,84; p<0,001) übersetzte. Bemerkenswert ist insbesondere, dass dieser Effekt in praktisch allen Subgruppen zu verzeichnen war.¹²

Ausblick

Eine weitere aktuell laufende randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie (LIB-REXIA STROKE) untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Milvexian zur Sekundärprävention nach akutem ischämischem Hirninfarkt oder TIA im Vergleich zu Placebo, zusätzlich zur etablierten Antiaggregationstherapie.¹³ Weitere Studien zur Prüfung des sekundärpräventiven Nutzens mit Vertretern der anderen Substanzklassen sind gegenwärtig in Planung. Allgemein gilt es, den optimalen Anwendungsbereich der verschiedenen Präparate zu eruieren, mit dem Potenzial der verschiedenen Hemmmechanismen, was potenziell eine weiter differenzierte Anwendung erlauben wird. Dies betrifft vor allem auch Aspekte der Compliance, da je nach Substanz keine tägliche Tabletteneinnahme, sondern Subkutaninjektionen im Intervall nötig sind, was Vorteile bieten könnte. Vor dem Hintergrund der aktuell sehr vielversprechenden Datenlage dürfen wir gespannt sein, wie sich die nahe Zukunft in diesem Feld entwickeln wird.