Die Dynamik der Epilepsie

Epileptische Aktivität und Anfallsrisiko sind nicht konstant, sondern schwanken über Stunden, Tage und Wochen – häufig in einem für die einzelne Person typischen Rhythmus. Dieses dynamische Verständnis erklärt die begrenzte Aussagekraft einzelner Routine-EEGs und eröffnet neue Perspektiven für die Therapiekontrolle und eine künftige risikoadaptierte Therapie.

Kortikale Erregbarkeit und aktuelle Therapie

Epilepsie wird seit fast einem Jahrhundert als Erkrankung mit gesteigerter kortikaler Erregbarkeit verstanden.¹ Kortikale Erregbarkeit beschreibt, wie empfindlich ein kortikales Netzwerk auf einen Reiz reagiert, wie ausgeprägt die hervorgerufene Antwort ist und wie rasch das Netzwerk danach in einen stabilen Zustand zurückkehrt.² Im klinischen Alltag wird diese Eigenschaft häufig statisch gedacht: Ein Gehirn gilt als «hypererregbar» oder nicht. Tatsächlich verändert sich die Erregbarkeit jedoch fortlaufend.

Die Pharmakotherapie ist die Behandlung erster Wahl bei Epilepsie. Anfallssuppressive Medikamente (ASM) greifen an unterschiedlichen molekularen Zielstrukturen an und sollen die Anfallsbereitschaft des Netzwerks reduzieren. Im klinischen Alltag lässt sich jedoch nicht direkt messen, ob eine Substanz in einer bestimmten Dosis das epileptische Netzwerk ausreichend stabilisiert. Serumspiegel dokumentieren Exposition, Adhärenz und Pharmakokinetik, nicht aber zuverlässig die Wirkung im Gehirn.³

Die Wahl und Dosierung der ASM bleiben daher weitgehend empirisch. Sie richten sich pragmatisch nach Anfalls- und Epilepsietyp, Komorbiditäten, Interaktionen, geschlechtsspezifischen Aspekten, Verträglichkeit und klinischer Erfahrung. Der Therapieerfolg wird meist erst retrospektiv über Monate anhand erneut aufgetretener Anfälle beurteilt. Etwa ein Drittel der Betroffenen erreicht trotz der heute verfügbaren Medikamente keine anhaltende Anfallsfreiheit. Auch bei anderen dauert das schrittweise Ausprobieren oft Monate und ist mit vermeidbaren Anfällen, Nebenwirkungen und Unsicherheit verbunden.^4–6 Es fehlt somit ein objektiver Biomarker auf Hirnebene, der früh zeigt, ob ein Medikament im epileptischen Netzwerk wirksam ist.

Epilepsie als dynamische Netzwerkstörung

Ein epileptischer Anfall dauert meist nur Sekunden oder Minuten; den überwiegenden Teil der Zeit befindet sich das Gehirn im interiktalen Zustand, also zwischen den Anfällen. Auch dann ist die Anfallsbereitschaft jedoch nicht konstant. Die Unvorhersehbarkeit der Anfälle ist für viele Betroffene besonders belastend. Dennoch treten Anfälle zeitlich nicht vollständig zufällig auf. Bereits in den 1930er-Jahren zeigten sorgfältig geführte Anfallskalender, dass Anfälle bei vielen Patientinnen und Patienten zu bevorzugten Tageszeiten und in wiederkehrenden Abständen gehäuft auftreten.⁷ Lange blieben diese Beobachtungen schwer zu erklären, weil ausschliesslich die klinischen Anfälle erfasst wurden.

Mit implantierbaren EEG-Systemen, die über Monate bis Jahre aufzeichnen, wurde diese langfristige Dynamik erstmals direkt sichtbar. Auch die Häufigkeit interiktaler epileptiformer Entladungen folgt ausgeprägten Rhythmen. Neben zirkadianen Schwankungen über etwa 24 Stunden finden sich bei vielen Betroffenen multidiane Zyklen über mehrere Tage oder Wochen. Die Periodenlänge ist individuell, sie liegt häufig zwischen etwa einer und vier Wochen und kann auch länger sein.^8,9

Diese Schwankungen sind nicht mit kortikaler Erregbarkeit gleichzusetzen, können deren zeitliche Veränderungen aber teilweise abbilden. Die Erregbarkeit eines Netzwerks ergibt sich aus dem Zusammenspiel von Nervenzellen, synaptischen Verbindungen sowie erregender und hemmender Signalübertragung. Schlaf-Wach-Zustand, Stress und neuroaktive Medikamente beeinflussen dieses Zusammenspiel und damit auch die Erregbarkeit im zeitlichen Verlauf.²

Anfälle verteilen sich nicht gleichmässig über die multidianen Zyklen, sondern sind häufiger in der ansteigenden Phase der interiktalen epileptiformen Aktivität.⁸ Das Netzwerk befindet sich dann vermutlich in einem weniger stabilen, stärker anfallsbereiten Zustand und liegt bildlich gesprochen näher an der Anfallsschwelle (Abb.1A). Zusätzliche Faktoren wie Schlafmangel, das Auslassen der Medikamenteneinnahme, Alkohol, Fieber oder Stress können einen Anfall dann leichter begünstigen. Das bedeutet nicht, dass sich der nächste Anfall genau vorhersagen lässt. Vielmehr entstehen Zeitfenster mit erhöhtem Risiko, sogenannte proiktale Phasen. Ähnlich wie bei einer instabilen Wetterlage ein Gewitter wahrscheinlicher ist, ohne dass sich jeder einzelne Blitz vorhersagen lässt.⁹

Dass diese Zyklen klinisch relevante Krankheitsaktivität abbilden könnten, zeigt auch ihre Veränderung unter Pharmakotherapie. In einer eigenen Untersuchung wurden 168 medikamentöse Behandlungsversuche bei 88 Personen mit pharmakoresistenter fokaler Epilepsie anhand von bis zu zehn Jahren intrakranieller EEG-Daten ausgewertet. Bei rund einem Drittel der Behandlungsversuche nahm die Ausprägung der multidianen Schwankungen nach Beginn eines ASM deutlich ab. Dies ging mit einer niedrigeren Anfallsrate und einer besseren Anfallskontrolle über die folgenden zwölf Monate einher.¹⁰ Die Ausprägung dieser Zyklen könnte daher ein Marker für Krankheitsaktivität und Therapieansprechen werden (Abb. 2A).

Routine-EEG und Anfallskalender: wichtig, aber unvollständig

Das Oberflächen-EEG bleibt ein unverzichtbares diagnostisches Instrument. Es kann interiktale epileptische Potenziale nachweisen, den Epilepsietyp einordnen und insbesondere bei generalisierten Epilepsien oder charakteristischen Syndromen entscheidende Informationen liefern. Seine zeitlichen Grenzen müssen jedoch klar kommuniziert werden.

Eine Standardableitung von rund 20 Minuten erfasst weniger als 0,2% einer Woche – vergleichbar mit einem einzelnen Foto aus einem langen Film. Wird das EEG in einer Phase geringer epileptiformer Aktivität aufgezeichnet, kann es vollständig unauffällig sein. Zu einem anderen Zeitpunkt kann bei derselben Person deutlich mehr Aktivität nachweisbar sein (Abb. 1B).

Die diagnostische Ausbeute steigt, wenn das EEG zeitnah nach einem Anfall durchgeführt wird, Schlafphasen einschliesst, länger dauert oder wiederholt erfolgt.^11–13 Dadurch lässt sich das epileptische Netzwerk in unterschiedlichen Aktivitätszuständen und Phasen seiner natürlichen Schwankungen erfassen; insbesondere können bestimmte Schlafstadien epileptiforme Entladungen begünstigen.¹³ Auch individuelle Rhythmen können bei der Planung stationärer Video-EEG-Ableitungen berücksichtigt werden: In einer Studie erhöhte eine Untersuchung während individuell berechneter Hochrisikophasen die Wahrscheinlichkeit, Anfälle aufzuzeichnen.¹⁴

Ein normales Routine-EEG darf daher nicht als Beweis gegen eine klinisch plausible Epilepsie interpretiert werden. Ebenso wenig belegt ein unauffälliges EEG unter Therapie, dass keine relevante Krankheitsaktivität mehr besteht. Umgekehrt bedeutet eine einmalig höhere Zahl interiktaler Entladungen nicht automatisch eine klinische Verschlechterung; sie kann auch eine Hochphase eines natürlichen Zyklus widerspiegeln. Diese zeitliche Untererfassung dürfte miterklären, weshalb kurze oder einzelne EEG-Ableitungen in Studien uneinheitliche Zusammenhänge zwischen interiktaler Aktivität, Medikamentenwirkung und späterer Anfallskontrolle gezeigt haben.^11,15

Auch Anfallskalender bilden die Krankheitsaktivität nur teilweise ab. Der Vergleich mit intrakraniell dokumentierten Anfällen zeigte bei manchen Patientinnen und Patienten grosse Abweichungen.¹⁶ Vor allem nächtliche oder amnestische Anfälle sowie fokale Anfälle mit eingeschränktem Bewusstsein werden nicht immer bemerkt oder später vergessen. Für die ambulante Praxis bleibt ein sorgfältig geführter Kalender dennoch wichtig. Er sollte möglichst Tageszeit, Cluster, Schlaf, Medikamenteneinnahme und typische Auslöser erfassen, damit individuelle Muster sichtbar werden.

Künftige Biomarker

Für die klinische Routine gibt es bislang keinen Biomarker, der die Wirkung eines ASM direkt auf Hirnebene anzeigt. In der Forschung werden zwei Ansätze untersucht, die sich ergänzen: die langfristige Beobachtung spontaner epileptiformer Aktivität und die gezielte Messung der Reaktion des Netzwerks auf einen Reiz.

Langzeitbeobachtung mit chronischem EEG

Der erste Ansatz erfasst epileptiforme Aktivität und elektrografische Anfälle kontinuierlich über einen Zeitraum von Wochen bis Monaten. Die bisherigen Erkenntnisse zu zirkadianen und multidianen Zyklen stammen vor allem aus intrakraniellen EEG-Systemen. Diese sind invasiv und kommen nur für ausgewählte Patientinnen und Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie infrage. Eine weniger invasive Möglichkeit ist das subskalpale EEG: Dabei werden wenige kleine Elektroden unter der Kopfhaut, aber ausserhalb des Schädels platziert. Sie zeichnen über lange Zeit ein räumlich begrenztes EEG-Signal im Alltag auf. An unserem Zentrum wird untersucht, wie zuverlässig damit individuelle Zyklen sowie Phasen erhöhten Anfallsrisikos erfasst werden können (Abb. 2B).

Gezielte Prüfung der Netzwerkreaktion

Der zweite Ansatz misst die Reaktion des Gehirns auf einen standardisierten Reiz – ähnlich einer neurologischen Reflexprüfung. Der Reiz kann invasiv durch einzelne elektrische Impulse oder nichtinvasiv mittels transkranieller Magnetstimulation gesetzt werden; die Antwort wird im EEG aufgezeichnet. Werden mehrere Stimulationsstärken verwendet, entsteht eine Stimulations-Antwort-Kurve, aus der sich ein Erregbarkeitsindex ableiten lässt.^2,17 Experimentelle Arbeiten zeigen, dass sich damit Veränderungen der Netzwerkerregbarkeit und Medikamenteneffekte erfassen lassen.^2,18 Laufende Studien prüfen, ob der Index auch bei Epilepsiepatientinnen und -patienten mit der späteren Anfallskontrolle zusammenhängt (Abb. 2B).

Vom Biomarker zur Chronotherapie

Chronotherapie bezeichnet die zeitliche Anpassung einer Behandlung an biologische Rhythmen, um ihre Wirksamkeit zu erhöhen und Nebenwirkungen zu begrenzen.¹⁹ In der Epileptologie wird dieses Konzept seit Langem diskutiert, die Evidenz ist jedoch gering. Ein wesentlicher Grund ist, dass individuelle Schwankungen des Anfallsrisikos bisher nicht zuverlässig gemessen werden konnten. Die katameniale Anfallshäufung verdeutlicht dieses Problem: Dabei ist ein intrinsischer multidianer Epilepsiezyklus zeitweise mit dem Menstruationszyklus synchronisiert, sodass Phasen erhöhten Anfallsrisikos wiederholt in bestimmte Menstruationsphasen fallen. Da beide Rhythmen jedoch nicht dauerhaft gekoppelt sind, können sie später wieder auseinanderdriften; die menstruationsbezogene Anfallshäufung kann dann abnehmen oder vorübergehend verschwinden.²⁰

Ein Biomarker, der solche Hochrisikophasen zuverlässig erkennt, könnte eine personalisierte Chronotherapie ermöglichen. Die Behandlung würde in Phasen erhöhten Risikos vorübergehend verstärkt, ohne dass die Medikamentendosis dauerhaft erhöht werden muss. Ob dies die Anfallskontrolle verbessert und Nebenwirkungen reduziert, muss in prospektiven Studien geprüft werden.

Konsequenzen für die Praxis

Für die Praxis folgt daraus, dass einzelne EEG-Befunde stets im zeitlichen und klinischen Kontext beurteilt werden sollten. Zu berücksichtigen sind insbesondere der Abstand zum letzten Anfall, der Schlaf-wach-Zustand, die Ableitungsdauer und frühere EEG-Befunde.

In der Anamnese sollte gezielt nach Hinweisen auf individuelle zeitliche Muster gefragt werden, etwa nach bevorzugten Tageszeiten, nächtlichen Anfällen, Clustern, mehrwöchigen Abständen sowie Zusammenhängen mit Menstruation, Schlafmangel oder dem Auslassen von Medikamentendosen. Chronische EEG-Ableitungen und die gezielte Prüfung der Netzwerkreaktion sind vielversprechende, derzeit jedoch noch experimentelle Verfahren, mit denen sich solche zeitlichen Risikomuster künftig genauer erfassen liessen.

Eine verlässliche Erkennung individueller Risikophasen könnte langfristig eine personalisierte Chronotherapie ermöglichen, bei der die Behandlung an Zeiten eines erhöhten Anfallsrisikos angepasst wird. Hinweise auf solche Muster können zudem die Planung eines Schlaf-EEGs, einer längeren Ableitung oder einer Video-EEG-Abklärung unterstützen. Darüber hinaus könnten die neuen Biomarker die Therapiekontrolle objektivieren und die bisher überwiegend retrospektive Beurteilung des Therapieerfolgs ergänzen. Unwirksame Medikamente liessen sich dadurch möglicherweise früher erkennen und Dosierungen gezielter anpassen. Nicht der einzelne Anfall und nicht das einzelne EEG bilden die Epilepsie vollständig ab – entscheidend ist die Dynamik des epileptischen Netzwerks über die Zeit.

Literatur: