Triple-negative Mammakarzinome im Jahr 2026

Triple-negative Mammakarzinome (TNBC) bilden keine einheitliche Tumorgruppe. Neben dem häufigen meist hochgradigen invasiven Mammakarzinom ohne speziellen Typ (NST) umfasst das Spektrum metaplastische, speicheldrüsenartige und weitere seltene Entitäten mit deutlich unterschiedlicher Biologie und Prognose. Ziel: Der Beitrag fasst die diagnostisch relevanten Subtypen zusammen und zeigt, weshalb die präzise histologische Einordnung für die interdisziplinäre Therapieplanung entscheidend ist.

Der Begriff «triple-negativ» beschreibt zunächst lediglich das Fehlen einer Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren sowie einer HER2-Überexpression beziehungsweise -amplifikation. Diese immunhistochemische Definition wurde über Jahre weitgehend mit einem hochgradigen, «basal-like non-special type» (NST) Mammakarzinom und einer entsprechend aggressiven Systemtherapie gleichgesetzt. Die heutige Klassifikation zeigt jedoch, dass TNBC ein morphologisch und molekular heterogenes Spektrum darstellen.

Neben dem invasiven Mammakarzinom NST gehören hierzu verschiedene metaplastische Karzinome, Adenoid-zystische Karzinome, sekretorische und mukoepidermoide Karzinome, Azinuszellkarzinome sowie neuere oder sehr seltene Varianten. Einige dieser Tumoren verlaufen trotz des triple-negativen Phänotyps indolent, andere sind ausgesprochen aggressiv. Die zentrale Aufgabe der Pathologie besteht daher nicht allein in der Bestätigung des Rezeptor- und HER2-Status, sondern in der korrekten Zuordnung der Entität und ihrer biologischen Risikogruppe.

TNBC als morphologisches Spektrum

Das konventionelle hochgradige TNBC zeigt meist eine ausgeprägte Kernpleomorphie, zahlreiche Mitosen, einen hohen Ki-67-Index und häufig ein lymphozytenreiches Stroma. Dennoch kann die HE-Morphologie basaloid, medullär, metaplastisch oder anderweitig ungewöhnlich erscheinen. Der Befund «invasives triple-negatives Mammakarzinom NST» sollte deshalb erst gestellt werden, wenn ein spezieller Mammakarzinomtyp, eine Metastase und nichtepitheliale Malignome zuverlässig ausgeschlossen wurden.

Besondere Aufmerksamkeit verdienen triple-negative Tumoren mit niedriger Proliferationsrate. Ein Ki-67-Index unter etwa 20% passt nur eingeschränkt zu einem typischen hochgradigen NST-Karzinom und sollte eine erneute morphologische Beurteilung auslösen. In dieser Konstellation kommen niedriggradige metaplastische Karzinome, speicheldrüsenartige Tumoren oder andere seltene Entitäten in Betracht. Histologischer Subtyp, Proliferationsfraktion und klinisch-radiologischer Kontext müssen gemeinsam beurteilt werden.

Metaplastische Mammakarzinome: «günstige» und «aggressive» Formen

Metaplastische Mammakarzinome umfassen eine Gruppe sehr unterschiedlicher Tumoren. Zu den eher günstig verlaufenden Formen gehören das niedriggradige adenosquamöse Karzinom und das «fibromatosis-like» metaplastische Karzinom. Demgegenüber zeigen spindelzellige, squamöse oder heterolog differenzierte metaplastische Karzinome meist einen aggressiveren Verlauf. Diese Unterscheidung ist therapeutisch relevant: Für niedriggradige Subtypen steht die vollständige Exzision im Vordergrund; eine intensive systemische Therapie ist trotz triple-negativen Phänotyps nicht grundsätzlich gerechtfertigt. Bei hochgradigen metaplastischen Karzinomen ist die Prognose ungünstiger, das Ansprechen auf konventionelle neoadjuvante Chemotherapie jedoch häufig schlechter als beim hochgradigen TNBC vom NST-Typ.

Die Abgrenzung eines hochgradigen NST-Karzinoms von einem metaplastischen Karzinom basiert auf der Identifikation spindelzelliger, squamöser oder heterologer Komponenten und auf dem Nachweis epithelialer Differenzierung. Bei rein spindelzelliger Morphologie sollten immunhistochemische Färbungen wie Panzytokeratine und p63 beziehungsweise p40 eingesetzt und, wegen möglicher Heterogenität, gegebenenfalls an mehreren Tumor-Blöcken wiederholt werden. Fehlende Zytokeratinexpression in einer kleinen Biopsie schliesst ein metaplastisches Karzinom nicht sicher aus.

Speicheldrüsenartige und seltene Tumoren

Speicheldrüsenartige Mammatumoren sind selten, haben aber oftmals charakteristische morphologische, immunhistochemische und molekulare Merkmale. Das klassische Adenoid-zystische Karzinom besteht aus luminalen epithelialen und basalen beziehungsweise myoepithelialen Zellpopulationen. Pseudolumina lassen sich durch Basalmembranmarker wie Kollagen IV und Laminin hervorheben; MYB-Rearrangements können die Diagnose unterstützen. Wichtig ist die Abgrenzung vom solid-basaloiden Subtyp und von einer hochgradigen Transformation, da sich das klinische Verhalten deutlich unterscheiden kann.

Auch sekretorische, mukoepidermoide und Azinuszellkarzinome sowie seltene Entitäten wie das «tall-cell carcinoma with reversed polarity» haben eigenständige diagnostische Merkmale. Bei diesen Tumoren ist die Molekularpathologie besonders hilfreich, wenn Morphologie und Immunprofil keine eindeutige Zuordnung erlauben. Das Vorgehen sollte stufenweise erfolgen: zunächst sorgfältige Morphologie und ein fokussiertes Immunpanel, danach entitätsspezifische In-situ-Hybridisierung und erst bei weiterhin ungeklärten Fällen ein breiteres Next-Generation-Sequencing (NGS).

Herausforderungen der Stanzbiopsie

Die Stanzbiopsie erfasst häufig nur das Zentrum eines heterogenen Tumors. Besonders bei malignen spindelzelligen Läsionen können metaplastische Karzinome, maligne Phylloidtumoren, primäre Sarkome und Metastasen nahezu identisch erscheinen. Eine blattartige Architektur oder eine benigne beziehungsweise Borderline-Phylloid-Komponente ist in der Biopsie oft nicht repräsentiert. Der Befund muss deshalb die Grenzen der Probe klar benennen und, wenn nötig, als B5d oder B5b/B5d mit Kommentar statt vorschnell als definitiv klassifiziertes Mammakarzinom eingeordnet werden.

Praktisch gilt: Bei einer solitären malignen spindelzelligen Läsion der Brust sollte zunächst ein metaplastisches Karzinom aktiv abgeklärt werden. Ist eine epitheliale Differenzierung nicht nachweisbar, folgen die Abklärung hinsichtlich eines Phylloidtumors, einer Metastase und schliesslich eines primären Sarkoms. Bei jedem ungewöhnlich erscheinenden triple-negativen Tumor sind ausserdem extramammäre Metastasen (z.B. eines Lungenkarzinoms oder Melanoms sowie lymphatische Neoplasien) auszuschliessen. Das Fehlen einer In-situ-Komponente und eine für Mammakarzinome ungewöhnliche Morphologie sind wichtige diagnostische Kriterien. NGS-Technologien können helfen, mit gezielten etablierten Mutationen (wie MED12, TERT, TP53 usw.) die weitere Differenzierung zwischen metaplastischem Mammakarzinom und Phylloidestumor zu ermöglichen.

Konsequenzen für Tumorboard und Therapie

Für hochgradige NST-Karzinome ist die primäre systemische Therapie etabliert. Bei hochgradigen speziellen Karzinom-Subtypen – etwa matrixproduzierenden, solid-basaloiden Adenoid-zystischen oder anderen metaplastischen Karzinomen – ist die Evidenz weniger eindeutig; aufgrund des oftmals geringen Ansprechens auf Standardregime wird häufiger eine primäre Operation diskutiert. Bei niedriggradigen speziellen TNBC und indolenten metaplastischen Formen zeichnet sich ebenfalls eine Tendenz zur primären Operation ohne neoadjuvante Chemotherapie ab; eine adjuvante Systemtherapie kommt insbesondere bei nodal-positiver Erkrankung in Betracht.

Tumorinfiltrierende Lymphozyten haben bei TNBC eine etablierte prognostische Bedeutung, sollten derzeit jedoch nicht isoliert als Grundlage für Therapieentscheidungen dienen. Entscheidend ist vielmehr die interdisziplinäre Gesamtschau aus Histologie, Proliferationsaktivität, Tumorstadium, molekularen Befunden und klinischem Kontext. Gerade seltene Subtypen sollten im Tumorboard ausdrücklich benannt und hinsichtlich der Konsequenzen für neoadjuvante Therapie, primäre Operation und adjuvante Behandlung diskutiert werden.

Fazit

Das triple-negative Mammakarzinom ist im Jahr 2026 keine einzelne Diagnose, sondern ein Spektrum biologisch unterschiedlicher Entitäten. Die sichere Diagnose eines TNBC vom NST-Typ setzt den Ausschluss spezieller Mammakarzinome, metaplastischer Läsionen, Metastasen und nichtepithelialer Malignome voraus. Niedrige Proliferation und ungewöhnliche Morphologie sind wichtige Hinweise auf einen speziellen TN Subtyp. Eine präzise histologische Klassifikation verhindert sowohl eine Untertherapie aggressiver Varianten als auch eine potenzielle Übertherapie indolenter Tumoren und schafft die Grundlage für eine individualisierte interdisziplinäre Behandlung.

Literatur: