©
KatarzynaBialasiewicz
iStockphoto
Therapie der MDS innerhalb klinischer Studien
Vielen Dank für Ihr Interesse!
Einige Inhalte sind aufgrund rechtlicher Bestimmungen nur für registrierte Nutzer bzw. medizinisches Fachpersonal zugänglich.
Sie sind bereits registriert?
Loggen Sie sich mit Ihrem Universimed-Benutzerkonto ein:
Sie sind noch nicht registriert?
Registrieren Sie sich jetzt kostenlos auf universimed.com und erhalten Sie Zugang zu allen Artikeln, bewerten Sie Inhalte und speichern Sie interessante Beiträge in Ihrem persönlichen Bereich
zum späteren Lesen. Ihre Registrierung ist für alle Unversimed-Portale gültig. (inkl. allgemeineplus.at & med-Diplom.at)
<p class="article-intro">Die MDS gehören zu den häufigsten hämatologischen Krankheitsbildern, die Behandlung gestaltet sich aufgrund der Komplexität und Heterogenität jedoch schwierig. Dem starken Bedarf an zielgerichteten Therapien wird versucht, in zahlreichen klinischen Studien gerecht zu werden. Einige dieser neuen therapeutischen Ansätze werden im folgenden Artikel näher beschrieben.</p>
<hr />
<p class="article-content"><p>Die MDS sind eine Gruppe an erworbenen klonalen Stammzellerkrankungen, die durch eine uni- oder multilineäre Zytopenie, Dysplasien im Knochenmark und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien durch die Vermehrung von Blasten gekennzeichnet ist. Zum Übergang in eine akute myeloische Leukämie (AML) kommt es im Verlauf bei etwa einem Drittel der MDS-Patienten. <br />Gehörten die MDS vor einigen Jahren noch zu den eher seltenen hämatologischen Erkrankungen, sind sie heute aufgrund der demografischen Entwicklung und verbesserter Diagnostik zu einem der häufigsten hämatologischen Krankheitsbilder avanciert. <br />Die Behandlung der MDS bleibt allerdings schwierig, da es sich um eine komplexe und äußerst heterogene Erkrankung handelt. Der einzige kurative Ansatz ist weiterhin die allogene Stammzelltransplantation (alloSZT) und darüber hinaus sind nach wie vor lediglich vier Medikamente zugelassen: Epoetin alpha, Lenalidomid, Azacitidin und Deferasirox. Somit kommt im Kontext der MDS den klinischen Studien eine ganz besondere Bedeutung zu: Es besteht ein dringender Bedarf, das gegenwärtige therapeutische Armamentarium zu erweitern. Eine große Anzahl an zielgerichteten Substanzen wird aktuell innerhalb klinischer Studien für Patienten, bei denen etablierte Therapieansätze ausgeschöpft sind, untersucht. <br />Derzeit schließen weltweit ca. 350 klinische Studien zur Untersuchung neuer Behandlungsansätze MDS-Patienten ein. Im Folgenden möchten wir einige der aktuell im Rahmen europäischer akademischer Netzwerke untersuchten therapeutischen Ansätze vorstellen.</p> <h2>Beispiele neuer Substanzen im Bereich des Niedrigrisiko-MDS</h2> <p><strong>Behandlung der Anämie: Luspatercept</strong> <br />Die Anämie, die meist führende Zytopenie im Rahmen der MDS, kann gegenwärtig im Zulassungsrahmen entweder mit Erythropoetin (EPO) oder symptomatisch mit der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten behandelt werden. Erst kürzlich wurde Epoetin alpha (Erypo<sup>®</sup>) als erstes und einziges EPO zur Behandlung von Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit einem EPO-Spiegel < 200 U/L und geringer Transfusionsfrequenz zugelassen. Nur etwa 50 % der MDSPatienten sprechen jedoch auf eine Therapie mit EPO an und weiterhin ist das Therapieansprechen meist nur kurzfristig. Regelmäßige Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten sind mit erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität, mit Nebenwirkungen wie chronischer Eisenüberladung und nicht zuletzt signifikanten Kosten für das Gesundheitssystem verbunden.<sup>1</sup> <br />Eines der vielversprechendsten neuen Medikamente im Rahmen der Anämiebehandlung ist Luspatercept. Als Ligandenfalle für Mitglieder der „Transforming growth factor-beta“(TGF-beta)-Familie hemmt es den SMAD2/3-Signalweg und ist somit in der Lage, die späte Differenzierung und Ausreifung der erythropoetischen Vorläuferzellen zu stimulieren. Vor allem Patienten mit niedriger Transfusionsfrequenz und Ringsideroblasten profitieren von dieser Therapie<sup>2</sup>, sodass aktuell die FDA über eine Zulassung bei Niedrigrisiko- MDS-Patienten mit Ringsideroblasten entscheidet. Die vorausgehende Phase-III-MEDALIST-Studie zeigte eine komplette Transfusionsfreiheit bei knapp 40 % der Patienten sowie ein hämatologisches Ansprechen bei knapp 60 % der mit Luspatercept behandelten Patienten.<sup>3</sup> Mit einer europäischen Zulassung wird im Jahr 2020 gerechnet, weitere Studien mit Luspatercept sind in Planung.</p> <p><strong>Behandlung der Thrombozytopenie: Romiplostim</strong> <br />Für MDS-Patienten mit einer Thrombozytopenie stehen außer der regelmäßigen Gabe von Thrombozytenkonzentraten gegenwärtig keine zugelassenen Substanzen zur Verfügung. Die EUROPE-Studie (NCT02335268), die im Rahmen der European Myelodysplastic Syndromes Cooperative Group (EMSCO) in deutschen und französischen Zentren durchgeführt wird, untersucht ein Response-basiertes Modell in Bezug auf Romiplostim, ein Fc-basiertes Fusionsprotein, das an den Thrombopoetin(TPO)-Rezeptor bindet und diesen stimuliert. Basierend auf zwei vorhergehenden Studien<sup>4, 5</sup>, die Romiplostim bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und einer prädominanten Thrombozytopenie untersuchten, wurde von einem internationalen Expertenteam ein prädiktives Modell entwickelt, um Patienten, die potenziell von einer Therapie mit Romiplostim profitieren könnten, gezielt zu identifizieren (Abb. 1). <br />Zur Entwicklung dieses Modells wurden die Parameter „hematologic improvement of platelets“ (HI-P), das ≥ 50-Prozent-Ansprechen in Bezug auf die Baseline-TPO-Spiegel und die Anzahl vorhergehend erhaltener Thrombozytentransfusionen herangezogen. Das daraus resultierende Modell unterscheidet drei Gruppen mit jeweils spezifischem Ansprechen auf die Therapie mit Romiplostim, welche auf dem errechneten Score (Baseline-TPO-Spiegel sowie vorausgehende Thrombozytentransfusionen) basieren. Dabei zeigen Patienten mit niedrigen (< 500 pg/mL) TPO-Spiegeln und vergleichsweise wenigen vorhergehend erhaltenen Thrombozytentransfusionen (< 6 Einheiten) die höchsten Ansprechraten. <br />Dieses Modell wird nun in der EUROPE-Studie prospektiv validiert, welche als einarmige multizentrische Phase-II-Studie konzipiert wurde. Die Rekrutierung ist bereits abgeschlossen und erste Ergebnisse werden beim Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2019 vorgestellt.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1907_Weblinks_s11_abb1.jpg" alt="" width="1560" height="792" /></p> <h2>Beispiele neuer Substanzen im Bereich des Hochrisiko-MDS</h2> <p><strong>„Bridge to transplant“: CPX-351</strong> <br />Der einzige kurative Ansatz im Rahmen der Therapie des MDS ist nach wie vor die alloSZT. Die niedrigste Rezidivrate nach alloSZT konnte in verschiedenen retrospektiven Studien bei Patienten mit vorher kontrollierter Grunderkrankung erreicht werden, daher wird bei MDS-Patienten mit Blastenvermehrung > 10 % meist eine Vortherapie mit hypomethylierenden Substanzen bzw. bei jungen Patienten zum Teil auch mit AML-Therapieähnlicher Induktionschemotherapie („7+3“) zur Blastenreduktion empfohlen. Neue Therapieansätze zur Induktionschemotherapie vor alloSZT werden aktuell in der randomisierten PALOMA-Studie innerhalb der Deutschen MDS-Studiengruppe (D-MDS) sowie der Studienallianz Leukämie (SAL) untersucht. CPX-351, ein liposomaler Komplex, der die Substanzen Cytarabin und Daunorubicin in einem fixen molaren Verhältnis von 5:1 enthält und höhere Ansprechraten sowie eine bessere Verträglichkeit im Vergleich zum konventionellen „7+3“-Schema aufzuweisen scheint, wird für das „Bridging“ zur alloSZT bei Patienten mit Hochrisiko-MDS oder AML (bis 29 % Blasten im Knochenmark) gegenüber konventionellen Therapiestrategien vor alloSZT wie Azacitidin oder einer „7+3“-Induktionschemotherapie untersucht. Primärer Endpunkt der PALOMA-Studie ist das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren. Insgesamt werden 150 Patienten, für die eine SZT vorgesehen ist, 1:1 in zwei Studienarme rekrutiert (Abb. 2): Arm A beinhaltet die Induktion mit CPX-351 und Arm B ist als „Convential care“-Arm deklariert, in dem die Prüfärzte selbst entscheiden können, ob der darin randomisierte Patient Azacitidin oder eine „7+3“-Induktion erhalten soll. Die Ergebnisse der PALOMA- Studie (NCT04061239) werden 2024 erwartet.</p> <p><strong>Patienten mit IDH2-Mutation: Enasidenib</strong> <br />Die MDS gehen mit einer Reihe an heterogenen, molekulargenetischen Veränderungen einher, die sich auf den Erkrankungsverlauf sowie die Prognose auswirken können. Mutationen in den Isocitrat- Dehydrogenase(IDH)-Genen kommen bei ca. 5 % der Patienten mit MDS vor<sup>6</sup> und es gibt Evidenz dafür, dass eine IDH2-Mutation die Prognose beeinträchtigt<sup>7</sup>, was die zunehmende klinische Relevanz der molekularen Diagnostik bei MDS stützt. Im Rahmen des oben genannten EMSCO- Netzwerks wurde auf Initiative der französischen MDS-Studiengruppe die IDEAL-Studie (NCT03744390) konzipiert, die in drei verschiedenen IDH2-mutierten MDS-Kohorten den IDH2-Inhibitor Enasidenib untersucht: Kohorte A umfasst Hochrisiko-Patienten, die auf Azacitidin rezidivierten oder refraktär sind, Kohorte B untersucht den Wirkstoff bei nicht vorbehandelten Hochrisiko- Patienten und in Kohorte C soll festgestellt werden, ob ein Signal für Enasidenib bei „Erythropoese-stimulierende-Agenzien“ (ESA)-refraktären Niedrigrisiko- Patienten mit der Mutation detektiert werden kann. Enasidenib ist ein oraler Wirkstoff, der einmal täglich eingenommen wird und für den in einer einarmigen, multizentrischen Phase-I/II-Studie (AG221-C-001) bei 214 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und IDH2-Mutation bereits erste Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweise erbracht wurden<sup>8</sup>.</p> <p> </p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1907_Weblinks_s11_abb2.jpg" alt="" width="1042" height="826" /></p></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Platzbecker U et al.: The clinical, quality of life, and economic consequences of chronic anemia and transfusion support in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2012; 36(5): 525-36 <strong>2</strong> Platzbecker U et al.: Luspatercept for the treatment of anaemia in patients with lowerrisk myelodysplastic syndromes (PACE-MDS): a multicentre, open-label phase 2 dose-finding study with long-term extension study. Lancet Oncol 2017; 18(10): 1338-47 <strong>3</strong> Fenaux P et al.: The MEDALIST trial: results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of luspatercept to treat anemia in patients with very low-, low-, or intermediate-risk myelodysplastic syndromes (MDS) with ring sideroblasts (RS) who require red blood cell (RBC) transfusions. ASH Annual Meeting 2018 <strong>4</strong> Platzbecker U et al.: Relationship of different platelet response criteria and patient outcomes in a romiplostim myelodysplastic syndromes trial. Leukemia 2014; 28(12): 2418-21 <strong>5</strong> Sekeres MA et al.: Development and validation of a model to predict platelet response to romiplostim in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2014; 167(3): 337-45 <strong>6</strong> DiNardo CD et al.: IDH1 and IDH2 mutations in myelodysplastic syndromes and role in disease progression. Leukemia 2016; 30(4): 980-4 <strong>7</strong> Hou HA et al.: Incorporation of mutations in five genes in the revised International Prognostic Scoring System can improve risk stratification in the patients with myelodysplastic syndrome. Blood Cancer J 2018; 8(4): 39 <strong>8</strong> Stein EM et al.: Molecular remission and response patterns in patients with mutant-IDH2 acute myeloid leukemia treated with enasidenib. Blood 2019; 133(7): 676-87</p>
</div>
</p>
Das könnte Sie auch interessieren:
Candida auris: die dunkle Bedrohung?
Neu auftretende Krankheitserreger stellen eine Bedrohung für unsere Gesellschaft dar, die vor dem Hintergrund von Klimaveränderungen, zunehmender weltweiter Mobilität und anderen ...
Update Reisemedizin
Was gibt es Neues zur Malariachemoprophylaxe, wie lauten die Empfehlungen für eine Impfung gegen Dengue und wie schützt man sich bei Reisen in Risikoländern richtig gegen Polio? Wir ...
Bruxismus: harmloses Phänomen oder Ursache für schmerzhafte Verspannungen?
«Krisenmodus» war das Wort des Jahres 2023. Ein Begriff, der sich in erster Linie auf das Weltgeschehen bezog, aber auch auf politische Entscheidungen im eigenen Land und für viele auch ...