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Kontrastmittelnephropathie – viel Lärm um nichts?
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<p class="article-intro">Primum nihil nocere – getreu diesem Grundsatz wurde in den letzten Jahrzehnten die intravenöse Gabe iodhaltiger Röntgenkontrastmittel bei Patienten mit Nierenerkrankungen sehr restriktiv gehandhabt und verschiedene Massnahmen zur Prophylaxe einer Kontrastmittelnephropathie wurden propagiert. Neuere Daten legen nun aber nahe, dass die Inzidenz der Kontrastmittelnephropathie deutlich überschätzt wurde und prophylaktische Massnahmen weitgehend nutzlos sind. Hat also die Angst vor einer Kontrastmittelnephropathie letztlich mehr geschadet als genützt?</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Neuere Daten legen nahe, dass die Nephrotoxizität von iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln stark überschätzt wurde, ja, möglicherweise gar inexistent ist.</li> <li>Bei ausgeprägter Niereninsuffizienz kann ein nephrotoxischer Effekt von Kontrastmitteln nicht sicher ausgeschlossen werden und alternative bildgebende Verfahren sollten in Betracht gezogen werden. Auf keinen Fall sollte aber aus Angst vor einer Kontrastmittelnephropathie auf eine klar indizierte Untersuchung verzichtet werden.</li> <li>Prophylaktische Massnahmen, wie N-Acetylcystein vor Kontrastmittelgabe, sind nutzlos. Eine intravenöse Hydrierung ist bei hypovolämen Patienten mit Niereninsuffizienz vor Kontrastmittelgabe sinnvoll, eine Hydrierung ungeachtet des Volumenstatus sollte aber vermieden werden.</li> <li>Tritt nach der Kontrastmittelgabe i.v. oder i.a. eine akute Niereninsuffizienz auf, sollte unbedingt auch nach anderen Ursachen einer Nierenschädigung gesucht werden.</li> </ul> </div> <p>Eine akute Nierenschädigung nach intravenöser Verabreichung von iodhaltigem Röntgenkontrastmittel wurde erstmals 1954 im Rahmen einer intravenösen Pyelografie beschrieben.<sup>1</sup> Die Kontrastmittelnephropathie hat in den darauffolgenden Jahrzehnten grosse Aufmerksamkeit erlangt und es sind seither über 3000 Publikationen zu diesem Thema erschienen. Die Kontrastmittelnephropathie wurde als dritthäufigste Ursache einer akuten Nierenschädigung angenommen<sup>2</sup> und ihre Inzidenz nach Kontrastmittelgabe auf ca. 5 % bis 25 % (in einigen Studien auch bis 50 %) geschätzt.<sup>3–5</sup> Die sehr variablen Angaben über die Inzidenz beruhen einerseits auf Unterschieden im untersuchten Patientenkollektiv, andererseits auch auf der uneinheitlichen Definition einer Kontrastmittelnephropathie. Eine gängige Definition (nach der europäischen Gesellschaft für urogenitale Radiologie, ESUR, 1999) definiert diese als einen Kreatinin-Anstieg um 44 μmol/l oder 25 % innerhalb von 24–72 h nach Gabe von iodhaltigem Röntgenkontrastmittel nach Ausschluss anderer Ursachen.<sup>6</sup> Es wurden sowohl patientenbezogene Risikofaktoren (vorbestehende Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, Hypovolämie, NSAR-Einnahme, multiples Myelom) als auch prozedurbezogene Risikofaktoren (Kontrastmittelmenge, intraarterielle Kontrastmittelgabe, interventionelle Prozeduren sowie die alten hochosmolaren und ionischen Kontrastmittel) beschrieben.</p> <h2>Kontrastmittelnephropathie ohne Kontrastmittel?</h2> <p>Den Studien, welche die oben genannten Inzidenzzahlen für eine Kontrastmittelnephropathie eruierten, fehlte allerdings durchwegs eine Kontrollgruppe ohne Kontrastmittelgabe. Stattdessen wurde der Anteil an Patienten eruiert, die innerhalb einer bestimmten Zeit nach Kontrastmittelgabe einen gewissen Anstieg des Serumkreatinin- Wertes zeigten. Viele Patienten, welche eine Bildgebung mit Kontrastmittel benötigen, weisen aber mehrere weitere Risikofaktoren auf, welche unabhängig vom Kontrastmittel zu einer Nierenschädigung führen können. Darüber hinaus zeigen sich je nach Hydrierung physiologische Schwankungen der Nierenfunktion und messtechnisch eine gewisse Ungenauigkeit bei der Bestimmung des Serumkreatinins.<br /> Newhouse et al. untersuchten in einer retrospektiven Analyse den Verlauf des Serumkreatinins bei 32 161 hospitalisierten Patienten, welche kein Röntgenkontrastmittel erhielten und bei welchen an fünf aufeinanderfolgenden Tagen das Serumkreatinin bestimmt wurde.<sup>7</sup> 22 % der Patienten zeigten innerhalb von 72 Stunden einen Kreatininanstieg von über 25 % und hätten somit die üblichen diagnostischen Kriterien einer Kontrastmittelnephropathie erfüllt – nur, dass sie eben kein Kontrastmittel erhalten haben. Hätten diese Patienten im Vorfeld Kontrastmittel erhalten, wäre also (fälschlicherweise) die Diagnose einer Kontrastmittelnephropathie gestellt worden. Diese Daten weisen darauf hin, dass ein Kreatininanstieg, der zeitlich mit einer Kontrastmittelgabe assoziiert ist, nicht zwingend auch in einem kausalen Zusammenhang steht. Vielmehr wurde wahrscheinlich das «basale Risiko», eine akute Nierenschädigung zu erleiden, kombiniert mit messtechnischen oder physiologischen Schwankungen des Kreatininwertes, fälschlicherweise mit dem Risiko einer Kontrastmittelnephropathie gleichgesetzt (Abb. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1903_Weblinks_lo_innere_1903_s55_abb1.jpg" alt="" width="650" height="490" /></p> <h2>Wie hoch ist das tatsächliche Risiko einer Kontrastmittelnephropathie?</h2> <p>Um die tatsächliche kausale Assoziation einer akuten Nierenschädigung mit der Gabe von iodhaltigem Kontrastmittel evaluieren zu können, wäre eine randomisierte kontrollierte Studie notwendig, in der nach dem Zufallsprinzip nur die Hälfte der Patienten Kontrastmittel erhalten. Eine solche Studie wurde aus verständlichen Gründen bisher nicht durchgeführt (ist aber nun geplant: ClinicalTrials.gov NCT 03119662). In den letzten Jahren sind jedoch verschiedene retrospektive Studien erschienen, die sich des «prospensity matching» bedient haben. Dabei werden Patienten, die Kontrastmittel erhalten haben, mit Patienten verglichen, welche kein Kontrastmittel erhalten haben, die aber anhand der klinischen und demografischen Charakteristika exakt mit der Kontrastmittelgruppe «gematcht» wurden. Dadurch soll ein «confounding» durch unterschiedliche Indikationsstellung, Vermeidung von Kontrastmittelgabe bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenschädigung etc. minimiert werden. In einer Vielzahl solcher Studien wurden verschiedene Patientenpopulationen untersucht, die intravenöse Kontrastmittel erhalten haben: sämtliche hospitalisierten Patienten in den USA, Patienten einer Notaufnahme etc. In praktisch allen diesen Studien hat sich gezeigt, dass Patienten nach Kontrastmittelgabe verglichen mit der Kontrollgruppe ohne Kontrastmittelgabe keine relevant erhöhte Inzidenz einer akuten Nierenschädigung zeigten.<sup>8</sup><br /> Die intraarterielle Kontrastmittelgabe (gegenüber der intravenösen) gilt, wie oben bereits erwähnt, als besonderer Risikofaktor für eine Kontrastmittelnephropathie. Dies wurde, vor allem bei Applikation des Kontrastmittels proximal der Nierenarterien, durch eine höhere Kontrastmittelkonzentration erklärt, die die Nieren erreicht. Gerade bei der Kontrastmittelgabe im Rahmen von interventionellen Behandlungen könnten aber auch andere Faktoren wie Cholesterinembolien eine Rolle bei der Entstehung einer Nierenschädigung spielen. Zur tatsächlichen Inzidenz einer Nierenschädigung durch intraarterielle Kontrastmittelgabe existieren weniger Daten. Aber auch hier suggerieren einige neuere Studien, dass diagnostische Angiografien höchstens ein geringes oder gar kein Risiko für eine Kontrastmittelnephropathie bergen.<sup>8–10</sup><br /> Zu erwähnen ist einerseits sicherlich, dass in den genannten Studien ein «residuelles confounding» nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Andererseits waren in diesen Studien Patienten mit schwer vorgeschädigten Nieren (GFR < 30 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>) unterrepräsentiert, ebenso intensivpflegebedürftige Patienten. Tatsächlich fand sich in zwei kleineren Studien für diese beiden Patientengruppen eine leicht erhöhte Inzidenz akuter Nierenschädigungen nach Kontrastmittelgabe im Vergleich zu «gematchten» Kontrollen. Aufgrund dieser Unsicherheiten und da wirklich «harte Daten» aus randomisierten kontrollierten Studien fehlen, wird unter Nephrologen aktuell eine kontroverse Diskussion geführt, ob die Entität «Kontrastmittelnephropathie » tatsächlich existiert oder nicht.<sup>8, 11</sup> Sicherlich aber ist eine durch Röntgenkontrastmittel ausgelöste akute Niereninsuffizienz wesentlich seltener als bisher angenommen.</p> <h2>Prophylaxe der Kontrastmittelnephropathie</h2> <p>Die oben zitierten Studien legen also den Schluss nahe, dass es sich in den meisten Fällen eines Kreatininanstieges nach einer Kontrastmitteluntersuchung eher um eine «kontrastmittelassoziierte Nephropathie » als um eine eigentliche «kontrastmittelinduzierte Nephropathie» handelt (Abb. 1). Dafür wären verschiedene Erklärungen denkbar: (a) iodhaltige Röntgenkontrastmittel wurden fälschlicherweise für nephrotoxisch gehalten – eine Kontrastmittelnephropathie existiert eigentlich gar nicht; (b) nur alte (ionische, hyperosmolare) Kontrastmittel, die heute nicht mehr im Gebrauch sind, hatten ein nephrotoxisches Potenzial; (c) es handelt sich um eine Erfolgsgeschichte prophylaktischer Massnahmen – das verbreitete Bewusstsein um die Nephrotoxizität von Röntgenkontrastmitteln und die entsprechend konsequente Anwendung prophylaktischer Massnahmen haben geholfen, die Inzidenz massiv zu vermindern.<br /> Hinsichtlich der letzten möglichen Erklärung sind kürzlich zwei interessante Studien erschienen. Die PRESERVE-Studie untersuchte in einem 2 x 2-Design den Effekt von N-Acetylcystein vs. Placebo und jenen einer Hydrierung mit 1,4 % Natriumbicarbonat vs. 0,9 % NaCl bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor intraarterieller Kontrastmittelgabe.<sup>12</sup> Keine der Interventionen zeigte einen Effekt auf den primären Endpunkt (Tod, Dialysepflichtigkeit oder Anstieg des Serumkreatinins um 50 % nach 3 Monaten), welcher in allen Studienarmen mit 4,4–4,7 % eher selten war, oder auf den sekundären Endpunkt einer akuten Nierenschädigung (Inzidenz 8,3–9,5 %). Der AMACING-Trial untersuchte, ob eine intravenöse Hydrierung mit 0,9 % NaCl gegenüber keiner Prophylaxe bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor intravenöser oder intraarterieller Kontrastmittelgabe überlegen war.<sup>13</sup> Eine Nierenfunktionsverschlechterung trat bei 2,6 % der Patienten ohne, gegenüber 2,7 % der Patienten mit Prophylaxe auf – die Hydrierung war also nutzlos. Die NaCl-Infusion war jedoch aufwendig, führte daher zu erheblichen Mehrkosten (insbesondere bei ambulanten Patienten) und war mit einer erhöhten Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz verbunden. Beide Studien waren verhältnismässig gross, methodisch gut und hatten klinisch relevante primäre Endpunkte, was sie von einer gros sen Zahl älterer, kleinerer Studien mit uneinheitlich definierten und meist klinisch wenig relevanten Endpunkten (geringer Anstieg des Serumkreatinins) unterscheidet. Somit wurde nun also nicht nur der Nutzen von N-Acetylcystein definitiv widerlegt, sondern auch an der prophylaktischen Hydrierung, die lange als Eckpfeiler der präventiven Massnahmen einer Kontrastmittelnephropathie galt und Eingang in verschiedene Guidelines gefunden hat, kräftig gerüttelt. Erwähnt sei hier allerdings, dass beide oben erwähnten Studien Patienten mit schwerst eingeschränkter Nierenfunktion nicht eingeschlossen haben. Ebenfalls betont werden muss, dass selbstverständlich eine prärenale Nierenschädigung durch Hydrierung behandelt werden sollte (unabhängig davon, ob eine Kontrastmittelgabe erfolgt) und dass bei dehydrierten Patienten eine Rehydrierung vor Kontrastmittelgabe wohl Sinn macht. Sicherlich sollte aber keine Vorhydrierung ungeachtet des Volumenstatus erfolgen.<br /> Wir können also festhalten, dass nicht etwa das konsequente Umsetzen prophylaktischer Massnahmen die Inzidenz der Kontrastmittelnephropathie gesenkt hat. Vielmehr lässt sich die Wirkungslosigkeit prophylaktischer Massnahmen in methodisch gut durchgeführten Studien auch damit erklären, dass eben Röntgenkontrastmittel, wenn überhaupt, dann nur sehr selten zu einer Nierenschädigung führen.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Das letzte Wort, ob iodhaltige Röntgenkontrastmittel bei gewissen Patienten bzw. in gewissen Situationen doch ein nephrotoxisches Potenzial haben können, ist sicherlich noch nicht gesprochen. Ganz sicher aber wurde die Nephrotoxizität von Röntgenkontrastmitteln bisher massiv überschätzt. Es ist davon auszugehen, dass aus Angst vor einer Kontrastmittelnephropathie vielen Patienten klar indizierte Bildgebungen unnötig vorenthalten wurden, sich verzögert haben oder unnötige prophylaktische Massnahmen getroffen wurden. Da ein Restrisiko bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz nicht ausgeschlossen werden kann, sollten hier alternative bildgebende Verfahren erwogen werden – allerdings nur, wenn gute Alternativen verfügbar sind. Eine klar indizierte Kontrastmitteluntersuchung soll aber auch bei niereninsuffizienten Patienten durchgeführt und nicht unnötig verzögert werden. Eine Hydrierung ist bei allen Patienten mit prärenaler Niereninsuffizienz indiziert (unabhängig von einer geplanten Kontrastmittelgabe), soll aber nicht ungeachtet des Volumenstatus zur Prophylaxe einer Kontrastmittelnephropathie erfolgen. Und eine letzte Folgerung: Tritt bei einem Patienten nach Kontrastmittelgabe eine akute Niereninsuffizienz auf, so sollten unbedingt andere mögliche Ursachen der Nierenschädigung (z. B. interstitielle Nephritis etc.) in Betracht gezogen und ggf. gesucht werden.</p> </div></p>
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<p><strong>1</strong> Bartels ED et al.: Acute anuria following intravenous pyelography in a patient with myelomatosis. Acta Med Scand 1954; 150: 297-302 <strong>2</strong> Nash K et al.: Hospital-acquired renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2002; 39: 930-6 <strong>3</strong> Eng J et al.: Comparative effect of contrast media type on the incidence of contrast-induced nephropathy: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2016; 164: 417-24 <strong>4</strong> Teruel JL et al.: Renal function impairment caused by intravenous urography. A prospective study. Arch Intern Med 1981; 141: 1271-4 <strong>5</strong> Bashir AA et al.: Contrast-induced nephropathy following CT scan for trauma is not rare and is associated with increased mortality in South African trauma patients. European journal of trauma and emergency surgery: official publication of the European Trauma Society 2018 <strong>6</strong> Morcos SK et al.: Contrast-media-induced nephrotoxicity: a consensus report. Contrast Media Safety Committee, European Society of Urogenital Radiology (ESUR). European Radiology 1999; 9: 1602-13 <strong>7</strong> Newhouse JH et al.: Frequency of serum creatinine changes in the absence of iodinated contrast material: implications for studies of contrast nephrotoxicity. AJR Am J Roentgenol 2008; 191: 376-82 <strong>8</strong> Ewing MJ, Eidt JF: Con: Contrast-induced nephropathy- should we try to avoid contrast media in patients with chronic kidney disease? Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1320-22 <strong>9</strong> Schmucker J et al.: Predictors of acute kidney injury in patients admitted with ST-elevation myocardial infarction - results from the Bremen STEMI-Registry. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2018; 7: 710-22 <strong>10</strong> Kumar N et al.: Effect of elective coronary angiography on glomerular filtration rate in patients with advanced chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1907-13 <strong>11</strong> Windpessl M, Kronbichler A: Pro: Contrast-induced nephropathy- should we try to avoid contrast media in patients with chronic kidney disease? Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1317-19 <strong>12</strong> Weisbord SD et al.: Outcomes after angiography with sodium bicarbonate and acetylcysteine. N Engl J Med 2018; 378: 603-14 <strong>13</strong> Nijssen EC et al.: Prophylactic hydration to protect renal function from intravascular iodinated contrast material in patients at high risk of contrast- induced nephropathy (AMACING): a prospective, randomised, phase 3, controlled, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2017; 389: 1312-22</p>
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</p>
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