<p class="article-intro">Haben TNF-Antikörper heute noch einen Platz in der Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen? Diese provokante Frage stand im Rahmen des ECCO 2020 im Zentrum einer Pro-&-Contra-Session. Die Kontrahenten waren Prof. Dr. Tariq Ahmad von der University of Exeter Medical School und Prof. Dr. James Lindsay, Barts and the London NHS Trust.</p>
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<p class="article-content"><p>Seit der Zulassung der ersten TNF-Antikörper zu Beginn des Jahrtausends konnten die therapeutischen Optionen für Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) deutlich erweitert werden. Mit Vedolizumab und Ustekinumab stehen heute auch Biologika mit alternativen Wirkmechanismen zur Verfügung, die JAK-Inhibitoren stellen eine völlig neue Möglichkeit zum Eingriff in die Entzündungskaskade dar. Gleichzeitig haben Biosimilars die Kosten für den Einsatz der TNF-Inhibition deutlich reduziert. In dieser Situation stelle sich nun die Frage nach dem aktuellen Stellenwert der gegen TNF-alpha gerichteten Therapien – die ohnedies nur sehr begrenzt wirksam sind, wie Lindsay betont. So konnte in der CALM-Studie bei weniger als 50 % der Patienten mukosale Heilung und bei weniger als 30 % biologische Remission erreicht werden.<sup>1</sup> Lindsay unterstreicht, dass dieses suboptimale Ergebnis im Lichte langjähriger Erfahrungen erzielt worden sei. Man habe viel Zeit gehabt, den Einsatz dieser Medikamente zu optimieren, und sei von optimalen Resultaten dennoch weit entfernt.</p>
<p class="article-intro">Haben TNF-Antikörper heute noch einen Platz in der Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen? Diese provokante Frage stand im Rahmen des ECCO 2020 im Zentrum einer Pro-&-Contra-Session. Die Kontrahenten waren Prof. Dr. Tariq Ahmad von der University of Exeter Medical School und Prof. Dr. James Lindsay, Barts and the London NHS Trust.</p>
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<p class="article-content"><p>Seit der Zulassung der ersten TNF-Antikörper zu Beginn des Jahrtausends konnten die therapeutischen Optionen für Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) deutlich erweitert werden. Mit Vedolizumab und Ustekinumab stehen heute auch Biologika mit alternativen Wirkmechanismen zur Verfügung, die JAK-Inhibitoren stellen eine völlig neue Möglichkeit zum Eingriff in die Entzündungskaskade dar. Gleichzeitig haben Biosimilars die Kosten für den Einsatz der TNF-Inhibition deutlich reduziert. In dieser Situation stelle sich nun die Frage nach dem aktuellen Stellenwert der gegen TNF-alpha gerichteten Therapien – die ohnedies nur sehr begrenzt wirksam sind, wie Lindsay betont. So konnte in der CALM-Studie bei weniger als 50 % der Patienten mukosale Heilung und bei weniger als 30 % biologische Remission erreicht werden.<sup>1</sup> Lindsay unterstreicht, dass dieses suboptimale Ergebnis im Lichte langjähriger Erfahrungen erzielt worden sei. Man habe viel Zeit gehabt, den Einsatz dieser Medikamente zu optimieren, und sei von optimalen Resultaten dennoch weit entfernt.</p> <h2>Erste Daten aus kontrollierten Vergleichsstudien</h2> <p>Angesichts der Entwicklung neuer Biologika und Small Molecules für die Therapie der CED waren Vergleichsstudien zwischen alten und neuen Medikamenten dringend erwartet worden. Die erste Arbeit, die Adalimumab und Vedolizumab direkt verglich, war die randomisierte, kontrollierte VARSITY-Studie, die mit einer mukosalen Heilungsrate von weniger als 30 % für Adalimumab ein noch ungünstigeres Ergebnis zeigte. Adalimumab war dabei auch unterlegen im Vergleich zu Vedolizumab – wobei auch mit dem neueren Biologikum lediglich bei deutlich weniger als der Hälfte der Patienen mukosale Heilung oder klinische Remission erreicht wurden.<sup>2</sup> Mehrere weitere Head-to-Head-Studien laufen und die Ergebnisse sollten, so Lindsay, in den kommenden Jahren sukzessive publiziert werden.<br /> Real-World-Daten zeigen, dass rund ein Viertel der Patienten bereits primär nicht auf die Therapie mit Adalimumab ansprechen und weitere 35 % das Ansprechen innerhalb eines Jahres verlieren, woraus sich nach einem Jahr Behandlung ein Anteil der Non-Responder am Patientenkollektiv von mehr als 60 % ergibt<sup>3</sup> – und die Ergebnisse werden durch intensivierte Induktionstherapie, die in Zeiten der kostengünstigeren Biosimilars leichter zu realisieren ist, nicht besser. Ein Teil dieses Problems dürften neutralisierende Antikörper sein, die gegen die ihrerseits immunogenen TNF-Antikörper gebildet werden. Sowohl für Adalimumab als auch für Infliximab lässt sich das Auftreten neutralisierender Antikörper durch zusätzliche Immunmodulation zwar signifikant reduzieren, jedoch keineswegs aus der Welt schaffen. Dieses Problem ist, so Lindsay, bei Einsatz von Infliximab am ausgeprägtesten und mit Small Molecules wie den JAK-Inhibitoren nicht gegeben. Ein weiterer Nachteil der zusätzlichen Immunmodulation durch Kombinationstherapie liegt in einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Infekt_2001_Weblinks_jatros_infekt_2001_s40_abb1_barth.jpg" alt="" width="550" height="312" /></p> <h2>Weniger Hospitalisierungen und Operationen</h2> <p>Dem hält Ahmad eine rezente Netzwerk- Metaanalyse entgegen, die für Infliximab bei Colitis ulcerosa eine mit den neueren Substanzen durchaus vergleichbare Wirksamkeit zeigt.<sup>4</sup> Ahmad: „Diese Analyse enthält sowohl indirekte Vergleiche der klinischen Studien, unter anderem zu Ustekinumab und Tofacitinib, als auch die direkte Vergleichsstudie von Adalimumab und Vedolizumab.“ Der erhebliche therapeutische Wert der Anti-TNF-Therapien bei CED sei nicht zuletzt am Rückgang chirurgischer Interventionen und anderer für Patienten bedeutsamer Outcomes im Biologika- Zeitalter erkennbar. So lag im Langzeit- Follow-up der klinischen Studien zu Adalimumab und Infliximab das Risiko von Hospitalisierungen und Operationen bei Placebo-Patienten signifikant höher als bei Verum-Patienten.<sup>5, 6</sup> Auch sei es bislang nur für TNF-Antikörper gelungen, die Induktion von Fistel-Remission nachzuweisen.<sup>7</sup><br /> Vor allem sei jedoch für alle verfügbaren Therapien die Frage zu stellen, ob man es nicht eher mit einem halb leeren als mit einem halb vollen Glas zu tun habe. Denn Langzeitdaten zeigen, so Lindsay, auch für die neueren Biologika Ustekinumab und Vedolizumab einen Verlust des Ansprechens bei einem hohen Anteil der Patienten – nämlich fast einem Drittel pro Patienten- Jahr. Hinzu komme die breitere Indikation der älteren und damit besser untersuchten TNF-Blocker. So konnte beispielsweise für Infliximab die Wirksamkeit bei akuter, schwerer Colitis nachgewiesen werden.<sup>8</sup> Studiendaten sprechen für die gute Wirkung von Adalimumab auf extraintestinale Manifestationen des Morbus Crohn im Allgemeinen und auf Arthritis und Arthralgien im Speziellen<sup>9</sup> sowie für die Wirksamkeit von Infliximab bei Pyoderma gangraenosum.<sup>10</sup> Der Wirkeintritt erfolgt bei luminalem und perianalem Morbus Crohn mit den TNF-Antikörpern und hier besonders mit Infliximab schneller als bei Vedolizumab.<sup>11</sup> Allerdings zeigen Post-hoc-Analysen der Zulassungsstudien auch für Vedolizumab<sup>12</sup> und Tofacitinib<sup>13</sup> schnelle Wirkung auf Stuhlfrequenz und rektale Blutungen.</p> <h2>Sicherheitsdaten: Macht Erfahrung klug?</h2> <p>Von entscheidender Bedeutung für die Wahl des geeigneten Biologikums im klinischen Setting ist nicht zuletzt die Sicherheitsfrage. Hier verweist Lindsay auf das unbestritten erhöhte Infektionsrisiko unter Anti-TNF-Therapien. In einer Kohortenstudie mit fast 200 000 CED-Patienten traten insgesamt 8561 schwere und 674 opportunistische Infektionen auf. Anti-TNF-Therapien und Kombinationen von TNF-Antikörpern mit Immunsuppressiva waren dabei mit den höchsten Risiken assoziiert.<sup>14</sup> Die Kombinationstherapien erwiesen sich auch als assoziiert mit einer signifikanten Erhöhung der Inzidenz von Lymphomen.<sup>15</sup><br /> In Kohorten mit den neueren Biologika sei, so Lindsay, keine Risikoerhöhung in diesem Ausmaß zu erkennen. Für einen Vergleich von Ustekinumab mit anderen Biologika in einer ausreichend großen Kohorte muss allerdings auf Daten zur Indikation Psoriasis zurückgegriffen werden. So zeigt das PSOLAR-Register für Ustekinumab die geringste und für Infliximab die höchste Inzidenz schwerer Infektionen.<sup>16</sup> Für Vedolizumab zeigte eine retrospektive Analyse von etwas über 1000 Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa im Vergleich zu den Anti-TNF-Therapien nicht einmal eine halb so hohe Inzidenz schwerer Infektionen sowie eine insgesamt niedrigere Nebenwirkungsrate.<sup>17</sup><br /> Dem hält Ahmad entgegen, dass potenzielle Nebenwirkungen neuer Substanzen oft erst nach relativ langer Beobachtungszeit augenfällig werden. So seien bei 286 seit den 1960er-Jahren vom Markt genommenen Medikamenten zur Gewichtsreduktion die Nebenwirkungen im Schnitt erst vier Jahre nach Markteinführung aufgefallen und es habe durchschnittlich zehn Jahre gedauert, bis ein Produkt wieder vom Markt genommen wurde.<sup>18</sup><br /> Zwar sei angesichts moderner Pharmakovigilanz mit kürzeren Reaktionszeiten zu rechnen, doch bliebe grundsätzlich bei neuen Therapien eine gewisse Vorsicht geboten. Die TNF-Antikörper hätten den Vorzug, dass ihr Nebenwirkungsprofil mittlerweile gut bekannt und gründlich erforscht sei. Auch seien die Daten zu den Nebenwirkungsprofilen von Biologika unter Alltagsbedingungen nicht konsistent. Beispielsweise zeige eine Analyse von MarketScan<sup>®</sup>- und Medicare-Datenbanken für Adalimumab, Infliximab und Vedolizumab vergleichbare Inzidenzen schwerer Infektionen.<sup>19</sup> Ahmad: „20 Jahre Erfahrung mit den Anti-TNF-Therapien bedeuten letztlich, dass wir wissen, wie wir diese Antikörper im klinischen Alltag sicher einsetzen können. Diese Erfahrung haben wir mit den neueren Biologika noch nicht.“<br /> Darüber hinaus sei auch der Kostenfaktor in der klinischen Realität nicht zu vernachlässigen. Für die Zukunft seien Biomarker gefragt, die es ermöglichen, abzuschätzen, welche Patienten auf welchen Wirkmechanismus am besten ansprechen. Dies kann auch genetische Testung inkludieren, um beispielsweise eruieren zu können, welche Patienten möglicherweise eher Antikörper gegen Biologika bilden werden. Dieses Gebiet wird derzeit intensiv beforscht. Bis sich daraus praktische Konsequenzen ergeben, müssen allerdings klinische Studien abgewartet werden. Lindsay weist darauf hin, dass angesichts der insgesamt suboptimalen Wirksamkeit der Biologikatherapien bei CED auch häufig die Frage nach einer Second-Line-Therapie im Raum stehe. Studiendaten zeigen eine eingeschränkte Wirksamkeit eines zweiten TNF-Antikörpers nach primärem oder sekundärem Nichtansprechen auf eine erste Anti-TNF-Therapie.<sup>20</sup></p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: Scientific Session 1: „Hot debates in IBD“, 15. Kongress
der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO),
13. Februar 2020, Wien
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Colombel JF et al.: Lancet 2018; 390(10114): 2779-2789 <strong>2</strong> Sands BE et al.: N Engl J Med 2019; 381(13): 1215-1226 <strong>3</strong> Kennedy NA et al.: Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4(5): 341-353 <strong>4</strong> Singh S et al.: Clin Gastroenterol Hepatol 2020; pii: S1542-3565(20)30044-6. Review. <strong>5</strong> Lichtenstein GR et al.: Gastroenterology 2005; 128(4): 862-9 <strong>6</strong> Panaccione R et al.: Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(12): 1296- 309 <strong>7</strong> Lee MJ et al.: Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16(12): 1879-1892 <strong>8</strong> Järnerot G et al.: Gastroenterology 2005; 128(7): 1805-11 <strong>9</strong> Louis EJ et al.: Adv Ther 2018; 35(4): 563-576 <strong>10</strong> Brooklyn TN et al.: Gut 2006; 55(4): 505-9 <strong>11</strong> Vasudevan A et al.: World J Gastroenterol 2017; 23(35): 6385-6402 <strong>12</strong> Feagan BG et al.: Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(1): 130-138 <strong>13</strong> Sandborn WJ et al.: N Engl J Med 2017; 376(18): 1723-1736 <strong>14</strong> Kirchgesner J et al.: Gastroenterology 2018; 155(2): 337-346.e10 <strong>15</strong> Lemaitre M et al.: JAMA 2017; 318(17): 1679-1686 <strong>16</strong> Papp K et al.: J Drugs Dermatol 2015; 14(7): 706-14 <strong>17</strong> Yarur A: Presented at UEGW 2019 <strong>18</strong> Onakpoya IJ et al.: BMC Med 2016; 14(1): 191. Review <strong>19</strong> Osterman M: presented at DDW 2018, Abstract Sa 1711 <strong>20</strong> Gisbert JP et al.: Aliment Pharmacol Ther 2015; 41(7): 613-23</p>
</div>
</p>