Venetoclax plus Ibrutinib ist wirksame Option mit begrenzter Therapiedauer

Therapieoptionen, die bei einer begrenzten Therapiedauer tiefe Remissionen erzielen, geben Patienten die Chance auf eine Therapie-freie Zeit. Ibrutinib plus Venetoclax ist eine tägliche orale Therapie, die insbesondere für ältere und unfitte Patienten mit unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) eine gute Option bietet.

In der Phase-III-Studie GLOW wurden insgesamt 211 Patienten mit unbehandelter CLL ohne 17p-Deletion oder bekannter TP53-Mutation mit einem Ibrutinib-lead-in zur Vermeidung des Tumorlysesyndroms gefolgt von Ibrutinib plus Venetoclax über 12 Zyklen oder der Kontrolltherapie mit Chlorambucil plus Obinutuzumab behandelt. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Die Patienten waren im Median 71 Jahre alt und ein Drittel der Patienten war 75 Jahre oder älter. Der mediane CIRS-Score war in 69,8% der Fälle im experimentellen Arm und 58,1% der Fälle im Kontrollarm >6. Eine erhöhte LDH wiesen 33,0% im experimentellen Arm und 48,6% der Patienten im Kontrollarm auf. Ansonsten waren die Patientencharakteristiken in den Studienarmen ausgewogen, mit unmutiertem IGHV bei 51/52%, 11q-Deletionen bei 17/19% und TP53-Mutationen bei 6,6 bzw. 1,9% der Patienten.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,7 Monaten wurde eine Verminderung des Risikos für einen Progress um 78% durch Ibrutinib plus Venetoclax festgestellt (HR: 0,22; 95% CI: 0,13–0,36; p<0,0001). Während das mediane PFS im experimentellen Arm noch nicht erreicht war, betrug es im Kontrollarm 21,0 Monate. Der PFS-Vorteil wurde in allen präspezifizierten Subgruppen gesehen. Es sprachen 86,8 versus 84,8% der Patienten auf die Therapie an, eine komplette Remission (CR/CRi) erreichten signifikant mehr Patienten mit Ibrutinib plus Venetoclax (38,7 vs. 11,4%; p<0,0001). Zudem war das Ansprechen unter der experimentellen Therapie länger anhaltend: 24 Monate nach Feststellen des Ansprechens waren 90% der Patienten unter Ibrutinib plus Venetoclax versus 41% unter Chlorambucil plus Obinutuzumab in anhaltender Remission. Die Rate an nicht detektierbarer minimaler Resterkrankung (uMRD) drei Monate nach Therapieende betrug 51,9 versus 17,1% (Knochenmark) bzw. 54,7 versus 39,0% (peripheres Blut). Bezüglich der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie wurde eine Risikoreduktion um 86% beobachtet (HR: 0,14; 95% CI 0,05–0,41). Nur vier Patienten des Ibrutinib plus Venetoclax-Arms gegenüber 27 Patienten des Chlorambucil plus Obinutuzumab-Arms begannen bis zum Zeitpunkt der präsentierten Analyse eine nachfolgende Therapie.

Die mediane Zeit unter Studienmedikation betrug 13,8 versus 5,1 Monate im experimentellen bzw. im Kontrollarm. 10,4 versus 1,9% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Nach drei Zyklen Ibrutinib bestand das Risiko für ein Tumorlysesyndrom aufgrund einer hohen Tumorlast nur noch bei <2% der Patienten. 1,9% der Patienten beendeten Ibrutinib aufgrund von Vorhofflimmern. Klinisch relevante Nebenwirkungen bei ≥5% der Patienten waren Infektionen (12,3 vs. 8,6%) und Vorhofflimmern (6,6 vs. 0%). Sekundäre Malignome waren bis zur präsentierten Auswertung bei 8,5 versus 10,5% der Patienten aufgetreten.