Erste Phase-III-Ergebnisse zu Zanubrutinib im rezidivierten/refraktären Stadium

Zanubrutinib ist ein irreversibler Brutontyrosinkinase(BTK)-Inhibitor der nächsten Generation. In der ALPINE-Studie wurde Zanubrutinib gegen Ibrutinib geprüft. Die ersten Ergebnisse zeigen eine überlegene Wirksamkeit bei vergleichbarer Sicherheit und geringerer Inzidenz von Vorhofflimmern.

In der Phase-III-Studie ALPINE erhielten insgesamt 415 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinzelligem lymphozytischen Lymphom (CLL/SLL) randomisiert Zanubrutinib (160 mg, bid) oder Ibrutinib (420 mg, qd). Der primäre Endpunkt war die nicht-Unterlegenheit sowie die Überlegenheit bezüglich der Prüfarzt-observierten Ansprechrate. Als einer der sekundären Endpunkte wurde das Auftreten von Vorhofflimmern untersucht.

Die Patienten waren im Median 67 Jahre alt und 62% waren in einem Alter ≥65 Jahre. Im Median hatten die Patienten 1 vorangegangene Therapielinie erhalten, insgesamt wurde eine Spanne von 1–8 Vortherapien angegeben. 18–20% der Patienten wiesen eine 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation auf, 26–29% eine 11q-Deletion.

Ein Ansprechen wurde bei 78,3% der Patienten im Zanubrutinib- versus 62,5% der Patienten im Ibrutinib-Arm gesehen. Eine komplette Remission zeigten 1,9 versus 1,4% der Patienten. Innerhalb der Subgruppe der Patienten mit 17p-Deletion sprachen 83,3 versus 53,8% der Patienten auf die Studienmedikation an. Das Risiko für einen Progress war unter Therapie mit Zanubrutinib um 60% gegenüber der Ibrutinib-Therapie reduziert (HR: 0,40; 95% CI: 0,23–0,69; p=0,0007). Der Median war in beiden Armen noch nicht erreicht, die 12-Monats-PFS-Rate betrug 94,9 versus 84,0%. Bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) war der Unterschied nicht signifikant, es war aber ein Trend zugunsten Zanubrutinib erkennbar (HR: 0,54; 95% CI: 0,25–1,16; p=0,1081). Nach 12 Monaten lebten 97,0 versus 92,7%.

Bei 95,6 versus 99,0% der Patienten wurden Nebenwirkungen beobachtet, Nebenwirkungen Grad ≥3 bei 55,9 versus 51,2% der Patienten. Klinisch relevante sowie fatale Nebenwirkungen traten bei 27,5% und 3,9% der Patienten im Zanubrutinib-Arm sowie bei 32,4% und 5,8% der Patienten im Ibrutinib-Arm auf. 7,8 versus 13,0% der Patienten beendeten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen. Von besonderem Interesse war das Auftreten von Vorhofflimmern. Hier wurde mit einer Inzidenz von 2,5 versus 10,1% (alle Grade) bzw. 1,0 versus 1,9% (Grad ≥3) ein Vorteil für Zanubrutinib beobachtet.