Orale Behandlung von Psoriasis

Aktuell sind orale Psoriasistherapien mit PDE-4- oder TYK-2-Inhibitoren in Sachen Wirksamkeit den Biologika nicht ebenbürtig. Dies könnte sich mit einer neuen Generation massgeschneiderter, gegen Zytokine oder ihre Rezeptoren gerichteter Small Molecules bereits in naher Zukunft ändern.

Mit den verschiedenen Biologikatherapien wurden in der Behandlung der Psoriasis spektakuläre Erfolge erzielt. Diese Medikamente haben, zumindest aus der Perspektive mancher Patienten, einen relevanten Nachteil: Sie müssen injiziert werden. Dies kann bei Personen mit einer ausgeprägten Nadelphobie oder bei Kindern zum Problem werden, so Prof. Dr. med. Richard B. Warren von der University of Manchester. Hinzu können Probleme bei Transport und Lagerung kommen, da Biologika keinen hohen Temperaturen ausgesetzt werden dürfen. Dies kann insbesondere auf Reisen schwierig werden. Darüber hinaus besteht vor allem bei Biologika älterer Generationen die Gefahr der Immunogenität, die zum Wirkungsverlust durch neutralisierende Antikörper führen kann.

PDE-4-Inhibitoren in der Pipeline

Orale Psoriasistherapien richten sich gegen zwei Ziele: die Januskinase TYK-2 und das Enzym Phosphodiesterase 4 (PDE-4), erläuterte Warren. Bereits im klinischen Einsatz befindet sich der PDE-4-Inhibitor Apremilast. Dieser führe eine Art von Nischendasein, so Warren, da er sich zwar im Vergleich zu Placebo als wirksam erwiesen hat, die Effektgrössen jedoch geringer sind als jene der Biologika.¹ Dennoch werde Apremilast aufgrund der guten Verträglichkeit und der oralen Einnahme vor allem in den USA viel verwendet. Neuere PDE-4-Inhibitoren könnten eine bessere Wirksamkeit zeigen. So wurde für Orismilast in der Phase II ein «Psoriasis Area and Severity Index»(PASI)-90-Ansprechen von etwas unter 30% gezeigt. Dies sei weit entfernt von den Biologika, so Warren, könne in der Praxis jedoch in bestimmten Fällen einen Therapieversuch rechtfertigen, sollte es jemals zur Zulassung kommen. Deutlich bessere Ergebnisse wurden, ebenfalls in der Phase II, mit ME3183, einem weiteren PDE-4-Inhibitor, erreicht. Wie verlässlich diese Ergebnisse sind, müsse allerdings die Phase III zeigen, so Warren.

TYK-2-Inhibitoren

Deucravacitinib ist ein Tyrosinkinasehemmer, der selektiv die Tyrosinkinase 2 (TYK-2) inhibiert und bereits in der Behandlung der Psoriasis eingesetzt wird. Die Zulassung beruht auf den Phase-III-Studien POETYK PSO-1 und POETYK PSO-2, in denen ein PASI-75-Ansprechen von 69,3% bzw. 58,7% erreicht wurde. Dabei zeigte sich eine Überlegenheit nicht nur gegenüber Placebo, sondern auch im Vergleich zu Apremilast.^2,3 Warren wies auf ausgezeichnete Langzeitdaten mit stabilem Ansprechen über mehrere Jahre hin. Unter laufender Therapie seien lediglich minimale Kontrollen erforderlich, so Warren. Mehrere weitere TYK-2-Inhibitoren, die sich beispielsweise durch höhere Selektivität auszeichnen, wurden und werden in Phase-II-Studien untersucht. Die Ergebnisse sind ermutigend, mit Ansprechraten, die sich zunehmend an die mit Biologika erreichten annähern. Warren betonte allerdings, dass das bereits zugelassene Deucravacitinib auf dem Markt mit Schwierigkeiten zu kämpfen habe, da es hinsichtlich der Wirksamkeit nur schwer mit den Biologika konkurrieren kann. Dies zeige, dass Patienten und Behandler vor allem Wirksamkeit wollen. Es sei möglich, dass sich dieses Ziel mit den TYK-Inhibitoren der zweiten Generation erreichen lässt. Dies müssen nun Phase-III-Studien zeigen.

Weitere Entwicklungen

In der Entwicklung oraler Psoriasistherapien eröffnen sich jedoch auch ganz neue Perspektiven. Während Zytokine nämlich bis vor Kurzem nur durch Interaktionen zwischen Proteinen, also mit Antikörpern und Rezeptoren, erreicht werden konnten, so wird dies nun auch mit Small Molecules möglich. Dies gelingt dank neuer, KI-gestützter Verfahren des Moleküldesigns, mit denen Moleküle konstruiert werden können, die exakt in die Bindungsstellen der Zytokine oder ihrer Rezeptoren passen und diese damit funktionsunfähig machen.

Icotrokinra ist ein orales Peptid, das den IL-23-Rezeptor blockiert und bereits Teile des Phase-III-Programms durchlaufen hat, wobei PASI-90-Ansprechraten in ähnlicher Grössenordnung wie mit Biologika berichtet wurden. So konnte in der Studie ICONIC-TOTAL bei 57% der Gesamtpopulation der Endpunkt Investigator’s Global Assessment (IGA) 0/1 erreicht werden. Im Genital- oder Kopfbereich war die Wirksamkeit gut, an den Händen waren die Ergebnisse weniger zufriedenstellend (Abb.1).⁴ Dieses Problem sei allerdings auch aus Studien mit Biologika bekannt, so Warren. Die Verträglichkeit war ausgezeichnet und entsprach den Erwartungen an eine Anti-IL-23-Therapie. Alles in allem könnten die oralen Peptide den Weg in eine neue Ära der Psoriasistherapie eröffnen, so Warren. Es werden in den kommenden Monaten und Jahren Daten aus zahlreichen Studien vorgestellt werden, die den Standard zumindest für orale Therapien definieren dürften.

Abb. 1: ICONIC-TOTAL: IGA-und PGA-Ansprechen unter Icotrokinra nach 16 Wochen (modifiziert nach Gooderham MJ et al. 2025)⁴