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Maligne Tumoren des Genitaltrakts

Zyklus-assoziierte gynäkologische Erkrankungen als Ursprung?

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe
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Leading Opinions
26. Dezember 2019
Autor:
Dr. med. Janna Pape

Autor:
Prof. Dr. med. Daniel Fink

Autor:
Dr. med. Eleftherios Pierre Samartzis

<br>Klinik für Gynäkologie<br> Universitätsspital Zürich<br> E-Mail: Eleftherios.Samartzis@usz.ch

<p class="article-intro">Endometriose, eine benigne entzündliche gynäkologische Erkrankung, welche sich als das Vorliegen von Endometrium ausserhalb des Uterus definiert und ca. 10–15 % der Frauen im reproduktionsfähigen Alter betrifft, kann sehr selten einer malignen Transformation unterliegen, wobei hier Mutationen im Tumorsuppressorgen «AT-Rich Interaction Domain 1A» (ARID1A) eine zentrale Rolle spielen. Das Risiko für eine von Endometriose betroffene Frau, im Laufe ihres Lebens an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, ist insgesamt nur geringgradig erhöht.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die Endometriose, d. h. das Vorliegen von ektopem Endometrium ausserhalb der Geb&auml;rmutter, ist eine gutartige entz&uuml;ndliche Erkrankung, welche ca. 10&ndash;15 % aller Frauen im reproduktiven Alter betrifft.</li> <li>Nur sehr selten kann es insbesondere bei ovarieller Endometriose zu einer malignen Entartung mit der Entwicklung eines hellzelligen (klarzelligen) oder endometrioiden Ovarialkarzinoms kommen. Hierbei spielen u. a. Mutationen im Tumorsuppressor-Gen ARID1A eine Schl&uuml;sselrolle.</li> <li>Die Rolle der Endosalpingiose, d. h. des Vorliegens von Tubenschleimhaut ausserhalb der Tube, ist bisher kaum erforscht.</li> <li>Endometriose-assoziierte Ovarialkarzinome werden aufgrund der Begleitsymptomatik h&auml;ufig in fr&uuml;hen Stadien diagnostiziert und haben dann eine relativ gute Prognose.</li> <li>In fortgeschrittenen Stadien haben aber insbesondere die klarzelligen Ovarialkarzinome eine sehr schlechte Prognose, dies auch aufgrund der h&auml;ufig fr&uuml;h auftretenden Platinresistenz.</li> </ul> </div> <p>Die genaue Pathogenese der prim&auml;ren epithelialen Ovarial-, Peritoneal- und Tubenkarzinome war lange unklar. Seit ungef&auml;hr 10&ndash;15 Jahren verdichten sich die Hinweise, dass die meisten high-grade ser&ouml;sen Ovarialkarzinome nicht aus den Ovarien selbst, sondern aus dem Tubenepithel in den Fimbrienenden &uuml;ber diverse Zwischenschritte wie der p53-Mutation entstehen (sogenannte Typ-2-Ovarialkarzinome). Hierbei entstehen Vorl&auml;uferl&auml;sionen im Fimbrienende der Tuben, die sogenannten STIC(&laquo;serous tubal intraepithelial carcinomas&raquo;)-L&auml;sionen, welche auf das Ovar &uuml;bergehen und dort zum high-grade ser&ouml;sen Ovarialkarzinom f&uuml;hren. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass high-grade ser&ouml;se Ovarial-, Peritoneal- und Tubenkarzinome eine sehr &auml;hnliche Pathogenese haben, was durch histopathologische und molekularbiologische Studien unterst&uuml;tzt wird.<sup>1, 2</sup> <br />Sogenannte Typ-1-Ovarialkarzinome scheinen dagegen eine andere Pathogenese zu haben. H&auml;ufig findet sich hier ein Zusammenhang mit Endometriose, einer gutartigen entz&uuml;ndlichen Zyklus-assoziierten gyn&auml;kologischen Erkrankung. Es handelt sich hierbei um eine sehr h&auml;ufige Erkrankung, tats&auml;chlich findet sich eine Endometriose bei 10&ndash;15 % aller Frauen im reproduktionsf&auml;higen Alter. Mutationen (z. B. im Gen ARID1A) in der als per se gutartig definierten Endometriose k&ouml;nnten dabei eine Rolle f&uuml;r die Entwicklung von endometrioiden und klarzelligen Ovarialkarzinomen spielen, wie sich in molekularpathologischen Untersuchungen zeigte.<sup>3&ndash;10</sup> <br />Eine weitere gutartige entz&uuml;ndliche gyn&auml;kologische Erkrankung ist die Endosalpingiose, d. h. analog zur Endometriose das Vorliegen von Tubenepithel ausserhalb der Innenfl&auml;che der Salpingen, dessen Pathogenese und Bedeutung bisher kaum untersucht ist.<sup>11&ndash;13</sup> <br />Tabelle 1 gibt einen &Uuml;berblick &uuml;ber potenzielle Vorg&auml;ngerl&auml;sionen verschiedener Ovarialkarzinom-Subtypen.</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1907_Weblinks_s26_tab1.jpg" alt="" width="1559" height="634" /></p> <p>&nbsp;</p> <h2>Endometriose-assoziierte Ovarialkarzinome</h2> <p>Endometriose ist eine h&auml;ufige entz&uuml;ndliche Erkrankung, welche ca. 10&ndash;15 % aller Frauen im reproduktionsf&auml;higen Alter betrifft. Die Dysmenorrh&ouml; ist mit 64 % das f&uuml;hrende Leitsymptom bei Patientinnen mit symptomatischer Endometriose. Daneben treten h&auml;ufig auch Dyspareunie, Dyschezie, chronische Unterbauchschmerzen und/oder Infertilit&auml;t auf.<sup>14</sup> <br />Aufgrund der sehr unterschiedlichen Symptomatik und Auspr&auml;gung wird die Erkrankung manchmal auch als &laquo;Cham&auml;leon der Gyn&auml;kologie&raquo; bezeichnet. Die Dunkelziffer ist hoch, da eine Endometriose h&auml;ufig nicht oder erst nach vielen Jahren des Vorliegens einer unklaren Schmerzproblematik erkannt wird. Auch findet sich Endometriose h&auml;ufig als Zufallsbefund in diagnostischen Laparoskopien bei Frauen mit unerf&uuml;lltem Kinderwunsch. Ein charakteristischer Befund, welcher zumeist transvaginalsonografisch schon festgestellt werden kann, ist das Endometriom, eine ovarielle Endometriosezyste, welche wegen des typischen schokoladeartigen Inhaltes auch unter dem Namen &laquo;Schokoladenzyste&raquo; bekannt ist (Abb. 1). <br />Das Lebenszeitrisiko f&uuml;r ein Ovarialkarzinom betr&auml;gt f&uuml;r eine an Endometriose erkrankte Frau ca. 1,8 % und ist somit im Vergleich zur Gesamtpopulation (ca. 1,3 %) nur leicht erh&ouml;ht, wobei die Ovarien in 79 % der F&auml;lle den prim&auml;ren Erkrankungsort darstellen.<sup>15</sup> Die h&auml;ufigsten b&ouml;sartigen Tumoren sind hierbei das endometrioide sowie das klarzellige Ovarialkarzinom (Abb. 2), welche zusammen ca. 15 % aller epithelialen Ovarialkarzinome in westlichen L&auml;ndern ausmachen. Insbesondere besteht beim klarzelligen Ovarialkarzinom eine grosse geografische Varianz, wobei sie in Europa und Nordamerika 4&ndash;8 % und in Asien bis zu 25 % der epithelialen Ovarialkarzinome umfassen. Sind diese Karzinome bei Diagnosestellung auf die Ovarien beschr&auml;nkt, so ist die Prognose relativ g&uuml;nstig. Insbesondere klarzellige Karzinome haben in fortgeschrittenen Stadien jedoch eine schlechte Prognose, was sich unter anderem aus der relativ h&auml;ufigen Resistenz gegen&uuml;ber platinhaltigen Chemotherapien erkl&auml;rt.<sup>16</sup> <br />Sampson beschrieb 1925 als Erster die maligne Entartung einer Ovarialendometriose in ein endometrioides Ovarialkarzinom. <sup>17</sup> Drei Kriterien f&uuml;r die Diagnose wurden von ihm vorgeschlagen: Koexistenz von Neoplasma und gutartigem Endometriosegewebe, ein histologisch endometriales Erscheinungsbild sowie das Fehlen eines anderen Prim&auml;rtumors. Der Nachweis einer dysplastischen Phase als viertes Kriterium wurde sp&auml;ter durch Scott<sup>18</sup> erg&auml;nzt. <br />In einer gepoolten Fall-Kontroll-Studie<sup>19</sup> von Frauen mit Endometriose (n = 64 492) zeigte sich eine leicht erh&ouml;hte Inzidenzrate f&uuml;r Ovarialkarzinome mit einer Odds-Ratio von 1,43, wobei Frauen mit langj&auml;hriger Endometriose ein etwas gr&ouml;sseres Risiko aufwiesen (Verh&auml;ltnis 2,23). Zu den m&ouml;glichen Risikofaktoren f&uuml;r eine maligne Transformation z&auml;hlen eine lang anhaltende und fr&uuml;h diagnostizierte Endometriose, Infertilit&auml;t und/oder Sterilit&auml;tsbehandlung, wobei die Zusammenh&auml;nge aufgrund der erw&auml;hnten hohen Dunkelziffer f&uuml;r das Vorliegen einer Endometriose mit Vorsicht zu werten sind. <br />Gemeinsame molekulargenetische Ver&auml;nderungen zwischen Endometriose und hellzelligen sowie endometrioiden Ovarialkarzinomen unterst&uuml;tzen die Hypothese der Endometriose als Vorl&auml;uferl&auml;sion. Mehrere Mutationen wurden in den letzten Jahren mittels umfassender Genomsequenzierung untersucht: Die h&auml;ufigsten Mutationen bei den hellzelligen und endometrioiden Ovarialkarzinomen sind ARID1A- Mutationen (bis zu 60 %) und Phosphoinositid-3-Kinase(PI3K)/AKT-Alterationen (30&ndash;50 %).<sup>3&ndash;10</sup> Eine Untergruppe von niedriggradigen endometrioiden Adenokarzinomen scheint sich dar&uuml;ber hinaus &uuml;ber Catenin-Beta-1(CTNNB1)- und &laquo;Phosphatase and Tensin homolog&raquo; (PTEN)-Mutationen in der ovariellen Endometriose zu entwickeln.<sup>20, 21</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1907_Weblinks_s26_abb1.jpg" alt="" width="1040" height="778" /></p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1907_Weblinks_s26_abb2.jpg" alt="" width="1043" height="898" /></p> <h2>Bedeutung der Endosalpingiose</h2> <p>Die Endosalpingiose als m&ouml;gliche Vorl&auml;uferl&auml;sion f&uuml;r gewisse ovarielle und peritoneale (Borderline-)Tumoren wurde noch nicht ausreichend untersucht. Papill&auml;re tubare Hyperplasien (PTH), welche sich bei chronischen Entz&uuml;ndungen ausbilden, k&ouml;nnten die Grundlage der Endosalpingiose darstellen. Histologisch &auml;hnelt sie Tubengewebe und ist insbesondere durch Verkalkungen (Psammomk&ouml;rper) charakterisiert. Das histologische Erscheinungsbild der PTH &auml;hnelt atypischen proliferativen ser&ouml;sen Tumoren (APST) sowie nicht invasiven &laquo;Implants&raquo;. Eine m&ouml;gliche Theorie ist, dass solche &laquo;Implants&raquo; u. a. auf dem Boden einer Endosalpingiose entstehen k&ouml;nnten. Die Identifizierung von identischen KRAS-Mutationen in ser&ouml;sen Borderline- Tumoren und PTH k&ouml;nnte diese Hypothese noch weiter unterst&uuml;tzen, wobei zum sicheren Nachweis eines pathogenetischen Zusammenhangs ausgedehnte molekularpathologische Untersuchungen zurzeit nicht vorliegen.<sup>22, 23</sup></p> <h2>Ausblick</h2> <p>Insgesamt sind Endometriose-assoziierte Ovarialkarzinome sehr selten, so dass Frauen mit Endometriose nur ein minimal h&ouml;heres Risiko haben, im Laufe ihres Lebens an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, als Frauen ohne Endometriose. Ein besseres Verst&auml;ndnis der Pathogenese Endometriose-assoziierter Ovarialkarzinome mit Charakterisierung genotypischer Mutationsmuster k&ouml;nnte jedoch helfen, an Endometriose erkrankte Patientinnen mit erh&ouml;htem Risiko f&uuml;r eine sp&auml;tere Entwicklung eines Endometriose- assoziierten Ovarialkarzinoms zu identifizieren. Zudem kann die Identifizierung spezifischer molekularer Mechanismen hilfreich sein, um f&uuml;r diese Ovarialkarzinom- Subtypen potenziell neue zielgerichtete Therapieformen zu entwickeln.<sup>24</sup></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Kurman RJ &amp; Shih Ie M: The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol 2010; 34(3): 433-43 <strong>2</strong> Kurman RJ &amp; Shih Ie M: Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer &ndash; shifting the paradigm. Hum Pathol 2011; 42(7): 918-31 <strong>3</strong> Wiegand KC et al.: ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. N Engl J Med 2010; 363(16): 1532-43 <strong>4</strong> Jones S et al.: Frequent mutations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma. Science 2010; 330(6001): 228-31 <strong>5</strong> Samartzis EP et al.: Loss of ARID1A/BAF250a-expression in endometriosis: a biomarker for risk of carcinogenic transformation? Mod Pathol 2012; 25(6): 885-92 <strong>6</strong> Xiao W et al.: Loss of ARID1A/BAF250a expression in ovarian endometriosis and clear cell carcinoma. Int J Clin Exp Pathol 2012; 5(7): 642-50 <strong>7</strong> Samartzis EP et al.: ARID1A mutations and PI3K/AKT pathway alterations in endometriosis and endometriosis-associated ovarian carcinomas. Int J Mol Sci 2013; 14(9): 18824-49 <strong>8</strong> Wu RC et al.: The emerging roles of ARID1A in tumor suppression. Cancer Biol Ther 2014; 15(6): 655-64 <strong>9</strong> Samartzis EP et al.: Loss of ARID1A expression sensitizes cancer cells to PI3K- and AKT-inhibition. Oncotarget 2014; 5(14): 5295-303 <strong>10</strong> Chandler RL et al.: Coexistent ARID1A-PIK3CA mutations promote ovarian clear-cell tumorigenesis through pro-tumorigenic inflammatory cytokine signalling. Nat Commun 2015; 6: 6118 <strong>11</strong> Kurman RJ et al.: Papillary tubal hyperplasia: the putative precursor of ovarian atypical proliferative (borderline) serous tumors, noninvasive implants, and endosalpingiosis. Am J Surg Pathol 2011; 35(11): 1605-14 <strong>12</strong> Esselen KM et al.: Endosalpingiosis as it relates to tubal, ovarian and serous neoplastic tissues: an immunohistochemical study of tubal and Mullerian antigens. Gynecol Oncol 2014; 132(2): 316-21 <strong>13</strong> Vang R et al.: Fallopian tube precursors of ovarian low- and high-grade serous neoplasms. Histopathology 2013; 62(1): 44-58 <strong>14</strong> Bulun SE: Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360(3): 268-79 <strong>15</strong> Wei JJ et al.: Endometriosis and ovarian cancer: a review of clinical, pathologic, and molecular aspects. Int J Gynecol Pathol 2011; 30(6): 553-68 <strong>16</strong> Anglesio MS et al.: Clear cell carcinoma of the ovary: a report from the first Ovarian Clear Cell Symposium, June 24<sup>th</sup>, 2010. Gynecol Oncol 2011; 121(2): 407-15 <strong>17</strong> Sampson JA: Endometrial carcinoma of the ovary, arising in endometrial tissue in that organ. Arch Surg 1925; 10(1): 1-72 <strong>18</strong> Scott RB: Malignant changes in endometriosis. Obstet Gynecol 1953; 2(3): 283-9 <strong>19</strong> Melin A et al.: Endometriosis and the risk of cancer with special emphasis on ovarian cancer. Hum Reprod 2006; 21(5): 1237-42 <strong>20</strong> Gadducci A et al.: New insights on the pathogenesis of ovarian carcinoma: molecular basis and clinical implications. Gynecol Endocrinol 2012; 28(8): 582-6 <strong>21</strong> Prat J et al.: Ovarian carcinomas: at least five different diseases with distinct histological features and molecular genetics. Hum Pathol 2018; 80: 11-27 <strong>22</strong> Robey SS &amp; Silva EG: Epithelial hyperplasia of the fallopian tube. Its association with serous borderline tumors of the ovary. Int J Gynecol Pathol 1989; 8(3): 214-20 <strong>23</strong> Laury AR et al.: Fallopian tube correlates of ovarian serous borderline tumors. Am J Surg Pathol 2011; 35(12): 1759-65 <strong>24</strong> Oda K et al.: Genomics to immunotherapy of ovarian clear cell carcinoma: unique opportunities for management. Gynecol Oncol 2018; 151(2): 381-9</p> </div> </p>
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