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Therapie des fortgeschrittenen Blasenkarzinoms

Urologie & Andrologie | Onkologie
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Urologik
02. April 2020
Autor:
Dr. Stephan Brönimann

Univ.-Klinik für Urologie, Comprehensive Cancer Center, Medizinische Universität Wien<br> E-Mail: stephan.broenimann@meduniwien.ac.at

Autor:
Dr. Kilian Gust

Univ.-Klinik für Urologie<br> Medizinische Universität Wien

Autor:
Univ.-Prof. Shahrokh F. Shariat

Department of Urology, Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna<br> Departments of Urology, Weill Cornell Medical College,<br> New York, USA<br> Department of Urology, University of Texas Southwestern,<br> Dallas, Texas, USA<br> European Association of Urology research foundation,<br> Arnhem, Netherlands

<p class="article-intro">Das Blasenkarzinom ist das am siebenthäufigsten diagnostizierte Karzinom bei Männern und das elfthäufigste, wenn man beide Geschlechter miteinbezieht.<sup>1</sup> 75 % der Patienten präsentieren sich bei initialer Diagnosestellung mit einem nicht muskelinvasiven Blasenkarzinom, wohingegen 25 % der Patienten bei Diagnosestellung bereits ein muskelinvasives Karzinom (MIBC) aufweisen.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>RC mit eLND ist die Standardtherapie f&uuml;r das nicht metastasierte MIBC.</li> <li>Die multimodale Therapie ist eine Alternative f&uuml;r ein streng selektioniertes Patientenkollektiv.</li> <li>Neoadjuvante Cisplatin-haltige Chemotherapie f&uuml;r &bdquo;Cis-eligible&ldquo; Patienten empfohlen</li> <li>Erstlinientherapie im metastasierten Stadium: f&uuml;r &bdquo;Cis-eligible&ldquo; Patienten: Gemcitabin/Cisplatin, MVAC f&uuml;r &bdquo;Cis-ineligible&ldquo; Patienten: PD-L1-negativ: Gemcitabin/ Carboplatin PD-L1-positiv: Atezolizumab, Pembrolizumab</li> <li>Zweitlinientherapie im metastasierten Stadium: Pembrolizumab, Atezolizumab, Nivolumab, Gemcitabin/Carboplatin</li> <li>Drittlinientherapie im metastasierten Stadium: Vinflunin, Docetaxel, Paclitaxel</li> </ul> </div> <p>Der Performancestatus und die gesch&auml;tzte Lebenserwartung beeinflussen die Wahl der Therapie des MIBC, wobei die radikale Zystektomie (RC) mit extendierter Lymphadenektomie (eLND) nach neoadjuvanter Chemotherapie den Therapiestandard darstellt. Die 5-Jahres-Gesamt&uuml;berlebensrate nach RC liegt bei 50 % , mit einer rezidivfreien 5-Jahres-&Uuml;berleben von 58 % und einem krebsspezifischen 5-Jahres-&Uuml;berlebensrate von 62 bis 66 % .<sup>2&ndash;4</sup><br /> Die Situation beim Gesamt&uuml;berleben hat sich jedoch durch Etablierung induktiver, neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapieschemata und der k&uuml;rzlich hinzugekommenen Immuntherapie auch im fortgeschrittenen Stadium gebessert. Dieser Artikel bietet daher einen &Uuml;berblick &uuml;ber die aktuelle Therapie dieser Erkrankung.</p> <h2>Neoadjuvante Chemotherapie</h2> <p>Um die &Uuml;berlebensrate zu verbessern, wird bei Patienten, welche aufgrund ihrer k&ouml;rperlichen Verfassung Cisplatin erhalten k&ouml;nnen, eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie empfohlen. Diese bietet den Vorteil, dass sie zum fr&uuml;hestm&ouml;glichen Zeitpunkt verabreicht wird, zu welchem die Mikrometastasenlast am geringsten ist. Des Weiteren erh&auml;lt man hiermit bereits Informationen zur In-vivo-Chemosensitivit&auml;t. Das Erreichen eines pT0-, pN0-Status mit negativen Resektionsr&auml;ndern stellt zudem einen positiven prognostischen Marker dar. Die aktuellen Guidelines der EAU (European Association of Urology) empfehlen ausschlie&szlig;lich die Durchf&uuml;hrung einer Cisplatin-basierten neoadjuvanten Chemotherapie, da nur Cisplatinbasierte Schemata einen therapeutischen Vorteil zeigen konnten.<sup>5</sup> Eine Metaanalyse konnte eine Verbesserung der 5-Jahres-&Uuml;berlebensrate von 8 % zeigen.<sup>6</sup> Neoadjuvante Immuntherapie mit Pembrolizumab oder Atezolizumab zeigte in Phase-IIStudien ebenfalls vielversprechende Daten, jedoch sollte sie derzeit lediglich Patienten in klinischen Studien angeboten werden.</p> <h2>Radikale Zystektomie</h2> <p>Die RC mit eLND sollte Patienten mit MIBC ohne Metastasennachweis angeboten werden. Die Indikation wurde dar&uuml;ber hinaus auf nicht muskelinvasive Blasentumoren mit hohem Progressionsrisiko ausgeweitet. Prinzipiell stellt die RC eine Operation mit einem nicht zu untersch&auml;tzenden perioperativen Risiko dar. So betr&auml;gt die Rate an perioperativen Komplikationen 58 % mit einer perioperativen Mortalit&auml;t von 3,2 % nach 30 Tagen bzw. 5,2 bis 8,0 % nach 90 Tagen.<sup>7&ndash;9</sup></p> <p>Blasenerhaltende Therapieoptionen</p> <p>Die alleinige transurethrale Resektion (TUR-B) bzw. Bestrahlung von muskelinvasiven Blasenkarzinomen wird aufgrund hoher Progressions- und Rezidivraten nicht empfohlen.<sup>10, 11</sup> Bei der multimodalen Therapie (MMT) f&uuml;hrt die TUR-B in Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie einerseits zu einer lokalen Kontrolle des Tumors in der Harnblase, andererseits durch die Administration der Chemotherapie auch zu einer Bek&auml;mpfung der Mikrometastasen. Bez&uuml;glich dieser Therapieform existieren jedoch derzeit keine randomisierten klinischen Studien, welche das Outcome mit dem Standard der RC f&uuml;r gut selektionierte Patienten vergleichen. Die Rate des krankheitsfreien 2-Jahres-&Uuml;berlebens liegt bei 67 % , des karzinomspezifischen 5-Jahres- und Gesamt&uuml;berlebens bei 50 bis 82 % bzw. 36 bis 74 % .<sup>12, 13</sup><br /> In einer retrospektiven Analyse zeigte sich ein &Uuml;berlebensvorteil nach einem Jahr zugunsten der MMT, welcher sich jedoch anschlie&szlig;end auf die Seite der RC verlagerte und schlie&szlig;lich nach 5 Jahren bei 38 % zugunsten der RC verglichen mit 30 % bei MMT lag (p=0,004).<sup>14</sup> In einer weiteren retrospektiv durchgef&uuml;hrten Studie zeigte die Zystektomie durchwegs bessere &Uuml;berlebensraten.<sup>15</sup> Eine rezente Metaanalyse zeigte mit einer 10-Jahres-Gesamt&uuml;berlebens von 30,9 % bei MMT und 35,1 % bei RC (p=0,32) keinen eindeutigen Vorteil zugunsten einer der beiden Gruppen.<sup>16</sup><br /> Zusammenfassend sollte nach aktueller Datenlage diese Therapieoption Patienten vorbehalten sein, welche aufgrund ihrer Komorbidit&auml;ten keiner RC unterzogen werden k&ouml;nnen oder, diese ablehnen, bzw. einem sehr ausgew&auml;hlten Patientenkollektiv (T2-Tumor, kein CIS). Zudem sollte sie lediglich im multimodalen Setting mit Chemoradiatio unter obengenannten Pr&auml;missen angeboten werden.<sup>12, 17</sup></p> <h2>Adjuvante Chemotherapie</h2> <p>Laut EAU-Guidelines sollte Patienten nach RC eine adjuvante Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie angeboten werden, wenn das histopathologische Ergebnis pT3/4 und/oder pN+ ist und keine neoadjuvante Chemotherapie verabreicht wurde.<sup>11</sup> Nach der derzeitigen Datenlage ist es jedoch unklar, ob eine sofortige adjuvante Chemotherapie einer Chemotherapie nach Auftreten eines Rezidivs &uuml;berlegen ist oder ob beide Ans&auml;tze zu einem vergleichbaren Gesamt&uuml;berleben f&uuml;hren. Eine Metaanalyse unterstreicht jedoch den Vorteil der adjuvanten Chemotherapie.<sup>18</sup> Der Nutzen der adjuvanten Therapie mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren wird aktuell in einigen Studien evaluiert.</p> <h2>Metastasiertes Stadium</h2> <p>Zwischen 10 und 15 % der Patienten sind bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung metastasiert. Nach radikaler Zystektomie erleiden etwa 40 % der Patienten ein Rezidiv, wobei die meisten Patienten Fernmetastasen bilden und weniger als 30 % der Rezidive in Form eines Lokalrezidivs auftreten.<sup>19</sup></p> <p><br /> Seit den 1980er-Jahren sind Cisplatinhaltige Kombinationschemotherapieschemata Standard. Vor der Etablierung wirksamer Chemotherapieschemata lag das Gesamt&uuml;berleben in dieser Patientenpopulation zwischen 3 und 6 Monaten.<sup>20</sup> MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) und GC (Gemcitabin/Cisplatin) bringen gegen&uuml;ber Monotherapien oder &auml;lteren Kombinationen einen &Uuml;berlebensvorteil von 14,8 respektive 13,8 Monaten. Keines dieser beiden Schemata ist dem anderen &uuml;berlegen, jedoch wurden bisher noch keine Studien durchgef&uuml;hrt, welche diese beiden Therapieans&auml;tze direkt verglichen. GC weist verglichen mit MVAC ein besseres Toxizit&auml;tsprofil auf.<sup>21</sup><br /> Jedoch konnte in einer Studie von Sternberg et al. &bdquo;High-dose intensity&ldquo;-MVAC in Kombination mit G-GSF bessere Daten hinsichtlich Toxizit&auml;t, Ansprechrate (77 % vs. 66 % bei retroperitonealen LN, 33 % vs. 29 % bei extranodalen Metastasen) und 2-Jahres-&Uuml;berlebensrate zeigen. Dabei wurde jedoch die doppelte Cisplatinund Doxorubicin-Dosis verglichen mit dem MVAC-Standardschema verabreicht.<sup>22, 23</sup></p> <p><strong>&bdquo;Cis-ineligible&ldquo; Patienten</strong><br /> Ungef&auml;hr 50 % der Patienten k&ouml;nnen aufgrund von Komorbidit&auml;ten keine Therapie mit Cisplatin erhalten.<sup>24</sup> Nach einer Konsensusdefinition darf einem Patienten keine Cisplatin-haltige Chemotherapie verabreicht werden, wenn einer der folgenden Parameter erf&uuml;llt wird:</p> <ul> <li>ECOG Performancestatus &gt;1</li> <li>Niereninsuffizienz GFR</li> <li>periphere Neuropathie</li> <li>Herzinsuffizienz &gt; NYHA-Stadium III<sup>25</sup></li> </ul> <p><strong>Carboplatin</strong><br /> Dem oben beschriebenen Patientenkollektiv kann Carboplatin angeboten werden. Jedoch ist der Ersatz von Cisplatin durch Carboplatin nicht &auml;quivalent und sollte daher nicht als Standardtherapie angesehen werden, da sich in mehreren randomisierten Phase-II-Studien Carboplatin hinsichtlich Ansprechrate und Gesamt&uuml;berleben unterlegen zeigte.<sup>26</sup> Carboplatin sollte daher lediglich als Alternative nach Evaluierung und Abw&auml;gung einer Checkpoint-Inhibitoren-Therapie bei &bdquo;Cis-ineligible&ldquo; Patienten zum Einsatz kommen.</p> <p><strong>Immuntherapie</strong><br /> Checkpoint-Inhibitoren, die gegen PD-1, bzw. PD-L1 oder CTLA-4 gerichtet sind, zeigen gute Ansprechraten bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Beim Blasenkarzinom haben sich Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab als wirksam erwiesen.<br /> Davon sind Atezolizumab und Pembrolizumab von der Europ&auml;ischen Arzneimittelagentur als Erstlinientherapie bei &bdquo;Cisplatin-ineligible&ldquo; Patienten mit fortgeschrittenem Blasenkarzinom und positivem immunhistochemischem Status zugelassen.</p> <p><strong>Zweitlinien-Immuntherapie f&uuml;r Platinvorbehandelte Patienten</strong><br /> Pembrolizumab war die erste Substanz, die einen signifikanten Vorteil im Gesamt&uuml;berleben bei Patienten zeigte, welche w&auml;hrend oder nach Platin-basierter Chemotherapie einen Progress erlitten. In einer Phase-III-Studie konnte Pembrolizumab gegen&uuml;ber dem Chemotherapiekontrollarm einen Vorteil im Gesamt&uuml;berleben von 10,3 (95 % CI: 8,0&ndash;11,8) gegen&uuml;ber 7,4 (95 % CI: 6,1&ndash;8,3) Monaten aufzeigen.<sup>27</sup> Atezolizumab erreichte in einer Phase-II-Studie eine Ansprechrate von 15 % unabh&auml;ngig von der PD-L1-Expression bei besserem Nebenwirkungsprofil. Das progressionsfreie &Uuml;berleben und das Gesamt&uuml;berleben lagen in dieser Studie bei 2,1 bzw. 7,9 Monaten, beide jedoch h&ouml;her in der Gruppe der Patienten, die hohe PD-L1-Expressionsraten aufwiesen.<sup>28</sup> Ebenso erhielt Nivolumab anhand der Daten der CheckMate-275-Studie eine Zulassung im Zweitlinien-Setting. Die Ansprechrate lag in der gesamten Kohorte bei 19,6 % , wobei sie bei Patienten, die eine PD-L1-Expression &ge;5 % aufwiesen, bei 28,4 % und bei &lt;1 % PD-L1-Expression bei 16,1 % lag.29</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Ferlay J et al.: Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010; 46: 765-81 <strong>2</strong> Stein JP, Skinner DG: Radical cystectomy for invasive bladder cancer: long-term results of a standard procedure. World J Urol 2006; 24: 296-304 <strong>3</strong> Shariat SF et al.: Outcomes of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: a contemporary series from the Bladder Cancer Research Consortium. J Urol 2006; 176: 2414-22 <strong>4</strong> Nuhn P et al.: External validation of postoperative nomograms for prediction of all-cause mortality, cancer-specific mortality, and recurrence in patients with urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2012; 61: 58-64 <strong>5</strong> Vale C: Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361: 1927-34 <strong>6</strong> Yin M et al.: Neoadjuvant chemotherapy for muscle- invasive bladder cancer: a systematic review and two-step meta-analysis. Oncologist 2016; 21: 708-15 <strong>7</strong> Hautmann RE et al.: Lessons learned from 1,000 neobladders: the 90-day complication rate. J Urol 2010; 184: 990-4 <strong>8</strong> Hautmann RE et al.: Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder without neoadjuvant or adjuvant therapy: long-term results in 1100 patients. 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