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Duktales Adenokarzinom des Pankreas: Chirurgie im oligometastasierten Stadium

Onkologie
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Jatros
05. März 2020
Autor:
Assoc. Prof Manuel Maglione MBA, FEBS (HPB)

Universitätsklinik für Visceral-, Transplantations- und Thoraxchirurgie<br> Medizinische Universität Innsbruck<br> E-Mail: manuel.maglione@i-med.ac.at

<p class="article-intro">Laut aktuellen Richtlinien ist beim metastasierten duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) die chirurgische Therapie kontraindiziert. In den Richtlinien nicht abgebildet ist jedoch die Unterscheidung zwischen oligometastasiertem und diffus metastasiertem Karzinom. Studien zeigen, dass hier sehr wohl ein Unterschied besteht und die Chirurgie im oligometastasierten Stadium eine wesentliche Rolle spielen kann.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Das oligometastsierte PDAC sollte bez&uuml;glich Prognose und Therapie vom diffus metastasierten PDAC unterschieden werden.</li> <li>Die Resezierbarkeit der Metastasen ist ein unabh&auml;ngiger Prognosefaktor f&uuml;r das Gesamt&uuml;berleben.</li> <li>Lokale Therapiekonzepte k&ouml;nnen erwogen werden.</li> </ul> </div> <h2>Oligometastasierte Tumorerkrankung und das Vorbild kolorektales Karzinom</h2> <p>Hellman und Weichselbaum pr&auml;gten 1995 den Begriff der oligometastasierten (&bdquo;oligo&ldquo;: altgr. = wenig) Tumorerkrankung. Sie definierten diese als ein &bdquo;metastasiertes Stadium eines Tumors mit eingeschr&auml;nktem Metastasierungsverm&ouml;gen&ldquo;. Anzahl und Verteilungsmuster der Metastasen sind dabei begrenzt und dadurch einem kurativen Ansatz durch lokale Therapien (z. B. Chirurgie) zug&auml;nglich.<br /> Das gro&szlig;e klinische Vorbild stellt dabei das kolorektale Karzinom dar. W&auml;hrend bis vor einigen Jahrzehnten Patienten mit kolorektalen Leber- oder Lungenmetastasen einer systemischen, palliativen Therapie zugef&uuml;hrt wurden, wird heutzutage bei gutem Allgemeinzustand des Patienten immer ein kurativer Ansatz angestrebt. Durch Kombinationen aus systemischen und lokalen Therapien k&ouml;nnen 5-Jahres-&Uuml;berlebenraten von bis zu 50 % erzielt werden.</p> <h2>Prognose des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas</h2> <p>Die Prognose des PDAC ist schlechter als jene des kolorektalen Karzinoms. Ungef&auml;hr die H&auml;lfte der Patienten hat bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Fernmetastasen, nur 10 bis 20 % sind initial resektabel. Dies erkl&auml;rt auch das 5-Jahres-&Uuml;berleben von etwa 10 % und die hohe Mortalit&auml;t-zu- Inzidenz-Ratio.<br /> In den letzten 20 Jahren verl&auml;ngerte sich das mediane Gesamt&uuml;berleben unter palliativer Chemotherapie. Von urspr&uuml;nglich 5 Monaten unter 5-FU konnte die mediane Lebenserwartung im metastasierten Stadium unter Gemcitabin auf 7 Monate und schlie&szlig;lich auf 10 bzw. 12 Monate unter Gemcitabin/nab-Paclitaxel bzw. (m)FOLFIRINOX gesteigert werden. Wenn auch statistisch signifikant verl&auml;ngert, bleibt das 5-Jahres-&Uuml;berleben unter palliativer Chemotherapie bescheiden.</p> <h2>Manifestation an der Leber</h2> <p>Angesichts der deutlichen Reduktion der postoperativen Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t in der Leberchirurgie haben einige hepatobili&auml;re Referenzzentren einzelne, erst intraoperativ festgestellte Lebermetastasen simultan mit dem Primum reseziert. Die Daten zeigen bei diesen Patienten bessere mittlere &Uuml;berlebensdaten im Vergleich zu jenen, die lediglich einer Chemotherapie unterzogen wurden. Es handelt sich hierbei um Patienten, die bis zu 5 isolierte Lebermetastasen (oligometastasiert, ohne extrahepatische Manifestationen) aufwiesen und die reseziert wurden. Die meisten Publikationen beschreiben simultane Resektionen synchron aufgetretener Lebermetastasen.<br /> Bei den bisher knapp 20 Publikationen handelt es sich immer um retrospektive Datenanalysen kleiner Patientengruppen, die sowohl eine starke Heterogenit&auml;t in Bezug auf die Lokalisation des Pankreaskarzinoms als auch in Bezug auf verabreichte pr&auml;- und postoperative Systemtherapien zeigen. Da es keine prospektiv randomisierten Studien zu diesem Thema gibt, ist der Evidenzgrad gering. Trotzdem kann man aus der vorhandenen Literatur einige Schl&uuml;sse ziehen.<br /> Allen Publikationen gemeinsam ist, dass Patienten mit resezierten Lebermetastasen ein l&auml;ngeres Gesamt&uuml;berleben im Vergleich zu denjenigen haben, die keiner Resektion zugef&uuml;hrt werden. Operiert werden dabei meist jene Patienten, die sowohl eine radiologische als auch eine biochemische Response (Verringerung von CA 19-9) aufweisen. Das mittlere &Uuml;berleben variiert dabei zwischen einem und mehr als 4 Jahren, ein besseres Ergebnis als unter alleiniger palliativer Chemotherapie.<br /> Bei all den Studien konnten auch Patienten identifiziert werden, die den Beobachtungszeitraum von 5 Jahren &uuml;berlebten. Ein anderer wichtiger Faktor, der sich aus den publizierten Studien herauskristallisiert, sind die verabreichten Chemotherapien. Eine pr&auml;operative Therapie mit (m)FOLFIRINOX oder Gemcitabin/nab- Paclitaxel ist bei oligometastasierten Patienten mit einer h&ouml;heren Resektabilit&auml;t assoziiert. Dies spiegelt sich auch in den h&ouml;heren medianen &Uuml;berlebensraten gem&auml;&szlig; rezenten retrospektiven Daten im Vergleich zu &auml;lteren Publikationen, laut denen die Patienten meist eine Gemcitabin- Monotherapie erhalten hatten, falls sie &uuml;berhaupt einer perioperativen Chemotherapie zugef&uuml;hrt worden waren.<br /> Einige Studien untersuchten auch die Ergebnisse bei resezierten metachronen Lebermetastasen. Auch bei diesen Patienten ist die Resektion der Metastasen im Vergleich zu nicht resezierten Patienten mit einem l&auml;ngeren &Uuml;berleben assoziiert. Der Zeitabstand zwischen Resektion des Primums und Auftreten von Fernmetastasen scheint, wie bei den kolorektalen Metastasen, ein prognostischer Faktor zu sein. <br />All den publizierten Studien gemeinsam ist die geringe Morbidit&auml;ts- und Mortalit&auml;tsrate nach Leberresektionen. Das ist auch darauf zur&uuml;ckzuf&uuml;hren, dass die meisten Resektionen sogenannte &bdquo;minor resections&ldquo; sind, wo maximal zwei benachbarte Segmente der Leber entfernt werden. Eine geringe Komplikationsrate stellt sicher eine conditio sine qua non dar, wenn eine solche Therapie angeboten werden soll.</p> <h2>Andere Manifestationen</h2> <p>Nach der Leber ist die Lunge die zweith&auml;ufigste Lokalisation von Fernmetastasen. Eine rezente retrospektive Studie zu oligometastasierten Patienten konnte zeigen, dass nach Resektion der Metastasen ein medianes &Uuml;berleben von mehr als zwei Jahren nach der Primumdiagnose erreicht werden kann. Wie bei den synchronen Lebermetastasen ist der Zeitabstand zwischen Resektion des Primums und Auftreten der Fernmetastasen von prognostischer Bedeutung: je l&auml;nger, umso besser. <br />Aktuell gibt es keine Daten, die eine Resektion syn- oder metachroner Peritonealkarzinoseherde unterst&uuml;tzen.</p> <h2>Lokoregionale Therapiem&ouml;glichkeiten</h2> <p>Angesichts des h&auml;ufig reduzierten Allgemein- und Ern&auml;hrungszustandes oligometastasierter Patienten sollen lokoregionale Therapiem&ouml;glichkeiten wie Radiofrequenzablation oder stereotaktische Radiotherapie im Sinne einer erweiterten Toolbox lokaler Therapieans&auml;tze nicht au&szlig;er Acht gelassen werden. Die Publikationen sind sp&auml;rlich, die Patientenzahlen auch. Die Daten sind zum Teil widerspr&uuml;chlich, wobei die Heterogenit&auml;t noch ausgepr&auml;gter ist als bei der chirurgischen Literatur. Mitunter werden auch Patienten mit extrahepatischen Manifestationen und mehr als f&uuml;nf Fernmetastasen eingeschlossen. Trotz der Heterogenit&auml;t werden &auml;hnliche Risikofaktoren f&uuml;r ein schlechteres Outcome identifiziert. Bei einer strengeren Patientenselektion kann man sich &auml;hnliche Ergebnisse wie bei der Resektion erwarten.</p> <h2>Marker und Pr&auml;diktoren</h2> <p>Der jetzige Stand der Wissenschaft erlaubt noch keine sichere Unterscheidung zwischen jenen oligometastasierten Patienten, die von einer lokalen Therapie profitieren, und jenen, die nicht davon profitieren w&uuml;rden. Unterschiedliche H&ouml;chstgrenzen f&uuml;r Tumormarker (CA 19-9, CEA, CYFRA 21-1), CRP oder Bilirubin wurden in verschiedenen Studien als negative prognostische Faktoren identifiziert. Als alleiniges Entscheidungskriterium kann man jedoch diese Parameter nicht heranziehen. &Auml;hnliches gilt f&uuml;r die &Auml;nderung der Tumormarkerwerte und der Tumordarstellung in der Schnittbildgebung w&auml;hrend der systemischen Therapie.</p> <h2>Fazit</h2> <p>Bei Patienten mit einem oligometastasierten PDAC sollten lokale Therapieans&auml;tze nicht sofort ausgeschlossen werden. Die Resektion der Metastasen scheint ein unabh&auml;ngiger prognostischer Faktor f&uuml;r ein l&auml;ngeres Gesamt&uuml;berleben zu sein. Je nach Allgemeinzustand des Patienten sollte eine Systemtherapie im Sinne eines (pseudo-) neoadjuvanten Ansatzes gestartet werden. Eine gute Response kann als Selektionskriterium f&uuml;r einen kurativen Therapieansatz verwendet werden. Die Herausforderung bleibt zurzeit die Identifikation jener Patienten, die von der Chirurgie im oligometastasierten Stadium profitieren. Wenn m&ouml;glich, sollten diese Patienten an Referenzzentren behandelt und in Studien eingeschlossen werden.</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_duktales_adenokarzinom_des_pankreas-abb1.jpg" alt="" width="1040" height="778" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>&bull; Frigerio I et al.: Downstaging in stage IV pancreatic cancer: a new population eligible for surgery? Ann Surg Oncol 2017; 24: 2397-403 &bull; Ghidini M et al.: Surgery or locoregional approaches for hepatic oligometastatic pancreatic cancer: myth, hope, or reality? Cancers 2019; 11: 1095 &bull; Hellman S, Weichselbaum RR: Oligometastases. J Clin Oncol 1995; 13: 8-10 &bull; Ilmer M et al.: Oligometastatic pulmonary metastasis in pancreatic cancer patients: safety and outcome of resection. Surg Oncol 2019; 31: 16-21 &bull; Kandel P et al.: Survival of patients with oligometastatic pancreatic ductal adenocarcinoma treated with combined modality treatment including surgical resection: a pilot study. J Pancreat Cancer 2018; 4: 88-94 &bull; Niesen W et al.: Surgical and local therapeutic concepts of oligometastatic pancreatic cancer in the era of effective chemotherapy. Eur Surg 2019; 51: 153-64 &bull; Weichselbaum RR, Hellman S: Oligometastases revisited. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8: 378-82</p> </div> </p>
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