© choja E+

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Die Leber im Fokus

<p class="article-intro">Der folgende Artikel gibt einen Überblick über aktuelle Erkenntnisse zur Pathogenese und zu den therapeutischen Massnahmen beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel mit Leberbeteiligung beim erwachsenen Patienten.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2><strong>Pathogenese</strong></h2> <p>Beim Gesunden wird Alpha-1-Antitrypsin, ein Serinproteaseinhibitor (daher ruht der Genname SERPINA1), in den Hepatozyten gebildet. Es wird in die Blutzirkulation freigesetzt, &uuml;ber die es unter anderem die Lunge erreicht. Dort verhindert es als Inhibitor der Neutrophilenelastase den Abbau von Elastin. Fehlt Alpha-1-Antitrypsin in der Lunge (&laquo;loss of function&raquo;), kommt es zur Ausbildung des panlobul&auml;ren Emphysems.<sup>1</sup> Zus&auml;tzlich d&uuml;rften auch zirkulierende Polymere (extrazellul&auml;rer &laquo;toxic gain of function&raquo;) eine Rolle spielen. <br />Bei der Leberbeteiligung durch das Pi*Z-Allel handelt es sich im Gegensatz dazu um einen intrazellul&auml;ren &laquo;toxic gain of function &raquo;. Das missgefaltete Protein akkumuliert in den Hepatozyten und es bilden sich Einschlussk&ouml;rperchen, die mittels Periodic-Acid-Schiff-Diastase(PAS-D)-F&auml;rbung dargestellt werden k&ouml;nnen. Beim Pi*Null-Allel fehlt dieser &laquo;toxic gain of function&raquo;. Daher kommt es trotz schwerster Lungenbeteiligung (&laquo;loss of function&raquo;) zu keiner Lebererkrankung. <br />Der direkte Zusammenhang zwischen Akkumulation des missgefalteten Proteins und der Entwicklung einer Leberfibrose/-zirrhose wurde zwar seit Langem postuliert, konnte jedoch erst durch eine neuere, auf den Leberbiopsien von 94 Pi*ZZ-Patienten basierende Arbeit von Clark et al. hinreichend belegt werden.<sup>2</sup> In dieser zeigte sich ein klarer Zusammenhang zwischen der Menge an PAS-D-gef&auml;rbten Granulae (intrazellul&auml;rer &laquo;toxic gain of function&raquo;) und dem Leberfibrosegrad.</p> <h2>Epidemiologie und Diagnostik der Leberbeteiligung</h2> <p><strong>Pi*ZZ bzw. Pi*SZ</strong> <br />W&auml;hrend die Lebererkrankung im Kindes- und Jugendalter bereits umfangreich untersucht wurde, liegen wenige Daten zur H&auml;ufigkeit und Schwere der bereits 1986 beschriebenen Leberbeteiligung im Erwachsenenalter vor.<sup>3</sup> Studien zu dieser Fragestellung wurden besonders dadurch erschwert, dass Leberbiopsien nur bei selektionierten Patienten (z. B. mit einer erh&ouml;hten Vortestwahrscheinlichkeit f&uuml;r das Vorliegen einer Leberfibrose) durchgef&uuml;hrt werden k&ouml;nnen, womit darauf basierte Studien den Grad der Leberfibrose in der Regel &uuml;bersch&auml;tzen &laquo;Spitze des Eisbergs&raquo;.<sup>4</sup> <br />Umgekehrt zeigt nur ein kleiner Teil der Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel erh&ouml;hte Leberenzyme. Dies legt nahe, dass sie, zumindest bei Anwendung der &uuml;blichen Cut-off-Werte, wenig sensitiv f&uuml;r die Detektion einer Leberbeteiligung sind.<sup>5</sup> Dies best&auml;tigte sich mit Ausnahme der &gamma;-Glutamyltransferase (GGT) auch in der Biopsie-kontrollierten Arbeit von Clark et al.<sup>2</sup> Nicht invasive, ultraschall-basierte Elastografieverfahren wie die transiente Elastografie (TE) erlauben es, den Grad der Leberfibrose/- verfettung abzusch&auml;tzen. Sie wurden vor Kurzem auch f&uuml;r den Alpha-1-Antitrypsin- Mangel durch einen Vergleich mit dem diagnostischen Goldstandard, der Leberbiopsie, validiert.<sup>2</sup> Um die Evidenzl&uuml;cke &laquo;Pr&auml;valenz der Leberbeteiligung im Erwachsenenalter &raquo; zu schliessen, wurden eine &ouml;sterreichische und eine europaweite Studie initiiert, in denen Betroffene systematisch mittels TE untersucht wurden. <br />In die &ouml;sterreichische Studie wurden sowohl Patienten (28 Pi*ZZ und 3 Pi*SZ) als auch Angeh&ouml;rige (Pi*MZ und Pi*MS) eingeschlossen. Bei Patienten (Pi*ZZ/Pi*SZ) wurde in 23 % eine signifikante Leberfibrose (Lebersteifigkeit &ge; 7,1 kPa) festgestellt; erfreulicherweise lag die H&auml;ufigkeit der fortgeschrittenen Leberfibrose bei nur 3 % (&ge; 9,5 kPa &ndash; Patienten mit hohem Risiko, Komplikationen einer Leberzirrhose zu entwickeln).<sup>6</sup> W&auml;hrend die Pr&auml;valenz der signifikanten Leberfibrose (24 %) mit jener, die in der europ&auml;ischen Studie beobachtet wurde, vergleichbar war, lag die Pr&auml;valenz der fortgeschrittenen Leberfibrose europaweit h&ouml;her (14 %, obwohl ein h&ouml;herer Cutoff- Wert von &ge; 10 kPa verwendet wurde). Diese mutmassliche Diskordanz ist wahrscheinlich auf die geringe Fallzahl bzw. die grosse Schwankungsbreite in der &ouml;sterreichischen Studie zur&uuml;ckzuf&uuml;hren.<sup>6, 7</sup> <br />Interessanterweise fand sich bei 65 % der Patienten der &ouml;sterreichischen und 61 % der Patienten der europ&auml;ischen Kohorte (Pi*ZZ/Pi*SZ) ein Hinweis auf das Vorliegen einer Leberverfettung.<sup>6, 7</sup> Dies ist besonders vor dem Hintergrund der Resultate der europ&auml;ischen Studie relevant, die noch nicht als Originalarbeit publiziert ist. Sie konnte n&auml;mlich einen Zusammenhang zwischen Leberverfettung/Adipositas und dem Vorliegen einer Leberfibrose herstellen.<sup>7</sup> Diese Beobachtung deckt sich auch mit den Ergebnissen von histologischen Untersuchungen: Dawwad et al. beobachteten einen Zusammenhang zwischen Leberfibrose und hohem BMI.<sup>4</sup> Clark et al. beschrieben das assoziierte metabolische Syndrom als Hauptrisikofaktor.<sup>2</sup> Folglich d&uuml;rfte das Vorliegen einer Fettleber oder einer Adipositas das Risiko erh&ouml;hen, eine Leberfibrose und in weiterer Folge eine Leberzirrhose zu entwickeln. Dies k&ouml;nnte sich durch den damit einhergehenden Stress auf das endoplasmatische Retikulum (&laquo;2<sup>nd</sup> hit&raquo;) erkl&auml;ren. Dar&uuml;ber hinaus ist das m&auml;nnliche Geschlecht ein reproduzierbarer Risikofaktor f&uuml;r das Vorliegen einer Leberfibrose.<sup>2, 7, 8 </sup></p> <p>Von den laborchemischen Parametern ist die GGT am engsten mit dem Vorliegen einer Leberfibrose assoziiert, wobei die optimalen Cut-off-Werte mit 21,5 (signifikante Leberfibrose) bzw. 36 IU/ml (fortgeschrittene Leberfibrose) innerhalb des Referenzbereiches vieler Labors liegen.<sup>2</sup> F&uuml;r den Pi*SZ-Genotyp wurden in einem Abstract k&uuml;rzlich dem Pi*ZZ-Genotyp &auml;hnliche Pr&auml;valenzdaten pr&auml;sentiert.<sup>9</sup></p> <p><strong>Pi*MZ und Pi*MS</strong><br /> Auch bez&uuml;glich des Pi*MZ-Genotyps gibt es neue Erkenntnisse: Bei Vorliegen anderer Lebererkrankungen (z. B. alkoholische und nichtalkoholische Fettleber) stellt die Heterozygotie den st&auml;rksten bisher beschriebenen genetischen Risikofaktor f&uuml;r die Entwicklung einer Leberzirrhose dar (Odds-Ratios von circa 6&ndash;7). Daher sollte die zugrunde liegende Lebererkrankung bei diesen Hochrisikopatienten besonders konsequent behandelt werden.<sup>10</sup> Dementsprechend zeigte sich bei Patienten mit einer klinisch signifikanten portalen Hypertonie als Ausdruck einer fortgeschrittenen Lebererkrankung auch eine erh&ouml;hte Pr&auml;valenz des Pi*Z-Allels.<sup>6</sup> Dieses d&uuml;rfte auch &uuml;ber die Entwicklung einer Leberzirrhose hinaus noch das Fortschreiten der Lebererkrankung beg&uuml;nstigen.<sup>11</sup> Entwarnung darf aus der Sicht des Hepatologen hingegen bei Pi*MS gegeben werden &ndash; hier fand sich keine Risikoerh&ouml;hung, was sich durch die deutlich geringere Polymerisationstendenz des S-Proteins erkl&auml;rt.<sup>1</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s67_abb1_mandorfer.jpg" alt="" width="1417" height="1012" /></p> <h2>Zusammenfassung (Abb. 1)</h2> <p>Bei circa einem Viertel der Patienten gehen der Pi*ZZ- bzw. Pi*SZ-Genotyp mit einer Leberfibrose und damit einer Leberbeteiligung einher. M&auml;nnliches Geschlecht, das Vorliegen der miteinander assoziierten Faktoren &Uuml;bergewicht, metabolisches Syndrom und Fettleber sowie hohe (aber nicht unbedingt erh&ouml;hte) GGT-Werte sind Risikofaktoren f&uuml;r das Vorliegen einer Leberfibrose. Da der Verlauf der Erkrankung durch Lebensstilmodifikation aller Wahrscheinlichkeit nach positiv beeinflusst werden kann und auch spezifische Therapien absehbar sind, sollte jeder Pi*ZZ- bzw. Pi*SZ-Patient mittels eines nicht invasiven Verfahrens untersucht werden. Auch bei Pi*MZ-Patienten ist zumindest bei weiteren Noxen (metabolische Risikofaktoren oder relevanter Alkoholkonsum) die Durchf&uuml;hrung einer solchen nicht invasiven Untersuchung anzuraten, w&auml;hrend beim Pi*MS-Genotyp aus derzeitiger Sicht keine spezifischen Massnahmen ergriffen werden m&uuml;ssen.<br /> Sollte ein Hinweis auf eine zumindest signifikante Leberfibrose (Lebersteifigkeit &ge; 7,1 kPa mittels TE oder &ge; 5&ndash;6 kPa mittels Scherwellenelastografie [SWE] gemessen) vorliegen, ist eine &Uuml;berweisung an ein hepatologisches Zentrum zur weiteren Abkl&auml;rung (ggf. Leberbiopsie) angezeigt.<sup>15</sup> Bei &Uuml;bergewicht spielt die Gewichtsreduktion (Ziel: mind. 7&ndash;10 %) eine zentrale Rolle in der Lebensstilmodifikation. Laufende klinische Studien untersuchen die Effektivit&auml;t einer Reduktion der Produktion des missgefalteten Proteins mittels der RNAi ARC-AAT bzw. einer Steigerung des Abbaus durch Carbamazepin. Sofern bereits eine &laquo;compensated advanced chronic liver disease&raquo; (cACLD)/Zirrhose vorliegt, darf die HCC- Surveillance bzw. das Zirrhose-Management nicht vergessen werden.<sup>16</sup></p> <h2>Allgemeinmassnahmen</h2> <p>F&uuml;r den Alpha-1-Antitrypsin-Mangel liegen keine spezifischen Empfehlungen vor. Da aber eine enge Assoziation metabolischer Faktoren mit dem Vorliegen einer signifikanten Leberfibrose besteht, wird auf die Empfehlungen f&uuml;r Patienten mit &laquo;non-alcoholic fatty liver disease&raquo; (NAFLD) verwiesen.12 Bei &Uuml;bergewicht ist eine Gewichtsreduktion (Ziel: mindestens 7&ndash;10 %) anzustreben. Diese sollte, vor allem bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel mit Lungenbeteiligung, nur unter &auml;rztlicher Aufsicht durchgef&uuml;hrt werden. Sie gelingt am besten durch eine Reduktion der Kalorienzufuhr (anzustrebendes Defizit 500 bis 1000 kcal/Tag) und drei- bis f&uuml;nfmal pro Woche k&ouml;rperliches Training (in Summe 150&ndash;200 min/Woche). Die Alkoholmenge sollte bei Frauen maximal ein Glas (1,25 dl), bei M&auml;nnern maximal zwei Gl&auml;ser Wein pro Tag betragen. Fruchtzucker (Fructose; besonders s&uuml;sse Getr&auml;nke und Fertigprodukte) ist zu vermeiden. Es gibt auch Hinweise, dass die Einhaltung einer mediterranen Di&auml;t bzw. reichlich Kaffeekonsum vorteilhaft sind.</p> <h2>Spezifische Therapien</h2> <p>Erfreulicherweise sind auch &uuml;ber diese Lifestyle-Massnahmen hinausgehende, medikament&ouml;se Therapieoptionen f&uuml;r die Leberbeteiligung bei Alpha-1-Antitrypsinmangel absehbar. Die Akkumulation des missgefalteten Proteins ergibt sich aus einem Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau. Somit basiert die Therapie auf folgenden Ans&auml;tzen:</p> <ul> <li>Reduktion der Produktion: Durch eine Hepatozyten-gezielte RNA-Interferenz mittels der RNAi ARC-AAT konnte sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Pi*ZZ-Patienten eine deutliche und lang anhaltende Reduktion des zirkulierenden Alpha-1-Antitrypsins erzielt werden.<sup>13</sup> Therapieziel w&auml;re es, durch eine tempor&auml;re Reduktion der Produktion eine histologische Verbesserung zu erzielen. Diese Substanz wird im Rahmen einer Phase-II/III-Studie in K&uuml;rze auch in &Ouml;sterreich verf&uuml;gbar sein. Es ist jedoch in Anbetracht des Grundsatzes &laquo;primum non nocere&raquo; anzumerken, dass diese Therapie nur bei Patienten mit signifikanter Lebererkrankung und unter engmaschiger lungenfach&auml;rztlicher Kontrolle/Substitutionstherapie Anwendung finden sollte.</li> <li>Steigerung des Abbaus: Carbamazepin induziert Autophagie, wodurch in einer experimentellen Studie die Menge an hepatozellul&auml;ren Einschlussk&ouml;rperchen reduziert werden konnte.<sup>14</sup> Eine entsprechende multizentrische Phase-II-Studie wird derzeit in den USA durchgef&uuml;hrt.</li> </ul></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Lomas DA et al.: Update on alpha-1 antitrypsin deficiency: New therapies. J Hepatol 2016; 65: 413-24 <strong>2</strong> Clark VC et al.: Clinical and histologic features of adults with alpha- 1 antitrypsin deficiency in a non-cirrhotic cohort. J Hepatol 2018; 69: 1357-64 <strong>3</strong> Eriksson S et al.: Risk of cirrhosis and primary liver cancer in alpha 1-antitrypsin deficiency. New Engl J Med 1986; 314: 736-9 <strong>4</strong> Dawwas MF et al.: Prevalence and risk factors for liver involvement in individuals with PiZZ-related lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 502-8 <strong>5</strong> Clark VC et al.: Liver test results do not identify liver disease in adults with alpha(1)-antitrypsin deficiency. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1278-83 <strong>6</strong> Mandorfer M et al.: Liver disease in adults with alpha1- antitrypsin deficiency. United European Gastroenterol J 2018; 6: 710-8 <strong>7</strong> Hamesch K et al.: Liver fibrosis and metabolic alterations in adults with homozygous alpha1-antitrypsin deficiency (PiZZ genotype). J Hepatol 2018; 68: S80 <strong>8</strong> Bowlus CL et al.: Factors associated with advanced liver disease in adults with alpha1-antitrypsin deficiency. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 390-6 <strong>9</strong> Pereira V et al.: Liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency: from non-invasive evaluation to liver biopsy. Hepatology 2018; 68: 720A-1A <strong>10</strong> Strnad P et al.: Heterozygous carriage of the alpha1-antitrypsin PiZ variant increases the risk to develop liver fibrosis. Z Gastroenterol 2018; 56: A2.7 <strong>11</strong> Schaefer B et al.: Heterozygosity for the alpha- 1-antitrypsin Z allele in cirrhosis is associated with more advanced disease. Liver Transpl 2018; 24: 744-51 <strong>12</strong> European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes, European Association for the Study of Obesity. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016; 64: 1388-402 <strong>13</strong> Turner AM et al.: Hepatic-targeted RNA interference provides robust and persistent knockdown of alpha-1 antitrypsin levels in ZZ patients. J Hepatol 2018; 69: 378-84 <strong>14</strong> Hidvegi T et al.: An autophagy-enhancing drug promotes degradation of mutant alpha1-antitrypsin Z and reduces hepatic fibrosis. Science 2010; 329: 229-32 <strong>15</strong> Mulazzani L et al.: Different techniques for ultrasound liver elastography. J Hepatol 2019; in press <strong>16</strong> Reiberger T et al.: Austrian consensus guidelines on the management and treatment of portal hypertension (Billroth III). Wien Klin Wochenschr 2017; 129: 135-58</p> </div> </p>
Back to top