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Cholangiozelluläres Karzinom (CCC)

Adjuvante, systemische und molekulare Therapie des CCC – Highlightjahr 2019

<p class="article-intro">Das CCC – auch maligner biliärer Tumor genannt – ist nach dem hepatozellulären Karzinom der zweithäufigste Lebertumor, zählt aber mit 0,5–1 % aller Neoplasien zu den seltenen Tumoren. Nach wie vor stellt die einzig kurative Therapieoption die komplette chirurgische Resektion dar, welche aber nur sinnvoll ist, wenn eine R0-Resektion erzielt werden kann. Vergangenes Jahr gab es einige spannende klinische Studien zu neuen systemischen und molekularen Therapieansätzen, welche das therapeutische Vorgehen der Zukunft entscheidend verändern könnten.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Das CCC umfasst das intra- und extrahepatale Gallengangskarzinom sowie das Gallenblasenkarzinom. Die Inzidenz der intrahepatalen CCC hat in &Ouml;sterreich sowohl bei den M&auml;nnern als auch Frauen zu-, die der extrahepatischen dagegen abgenommen.<br />Durch die komplette chirurgische Resektion kann ein 5-Jahres-&Uuml;berleben &ndash; abh&auml;ngig von Lokalisation und Stadium &ndash; von 20&ndash;50 % erzielt werden.<sup>1</sup> Allerdings sind leider bei Diagnosestellung bereits ca. 75 % der Tumoren lokal fortgeschritten oder metastasiert, weswegen (zumindest prim&auml;r) keine kurative Resektion durchgef&uuml;hrt werden kann.</p> <h2>Adjuvante Therapie</h2> <p>Im Hinblick auf die adjuvante Therapie gab es im letzten Jahr keine Neuigkeiten. Mit der BILCAP-Studie liegt nach wie vor das einzig positive Phase-III-Ergebnis einer adjuvanten Therapie vs. Observation vor.<sup>2</sup> Hier konnte durch die postoperative Behandlung mit Capecitabin f&uuml;r 8 Zyklen eine signifikante Verbesserung des Gesamt&uuml;berlebens (OS) erzielt werden. Demgegen&uuml;ber stehen zwei negative Studien (Prodige-12-Accord, BCAT), die beide Gemcitabin entweder alleine oder in Kombination mit Oxaliplatin im Therapiearm vs. alleinige Nachsorge enthalten haben.<sup>3, 4</sup><br /> Mit Spannung werden die Daten der adjuvanten Studie ACTICCA erwartet. Hier wurde urspr&uuml;nglich Gemcitabin/Cisplatin vs. alleinige Nachsorge untersucht, nach Bekanntwerden der BILCAP-Daten wurde der Nachsorgearm allerdings auf Capecitabin ge&auml;ndert. Und es gab nun noch ein Amendment: Patienten mit R1-Resektion erhalten nun noch zus&auml;tzlich eine Radiatio, welche in Woche 18 startet.</p> <h2>Systemische Therapie</h2> <p>Hier gab es vergangenes Jahr erstmals seit 2009 wieder Daten, die wohl das therapeutische Vorgehen f&uuml;r die Zukunft ver&auml;ndern k&ouml;nnen.<br /> In der Erstlinie ist f&uuml;r das fortgeschrittene bzw. metastasierte CCC allerdings (noch) immer die Kombination Cisplatin/ Gemcitabin Standard: Sollte eine systemische Therapie vom Allgemeinzustand, von den Laborwerten und auch den Komorbidit&auml;ten her m&ouml;glich sein, so ist seit dem Jahr 2009 eine Kombinationschemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin als Standardtherapie definiert. Die ABC-02-Studie, die erste prospektive Phase-IIIStudie in der systemischen Behandlung des CCC in der Erstlinie, inkludierte 410 Patienten, die entweder eine Kombination von Cisplatin mit Gemcitabin oder eine Gemcitabin-Monotherapie erhielten.<sup>5</sup> Mit der Kombinationstherapie konnte eine signifikante Verbesserung des OS von 8,1 auf 11,7 Monate erreicht werden, und dies ohne Zunahme von schwerwiegender &Uuml;belkeit, Erbrechen oder Nierenfunktionsst&ouml;rungen.<br /> Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand kann eine Monotherapie mit Gemcitabin angeboten werden, bei eingeschr&auml;nkter Nierenfunktion kann statt Cisplatin Oxaliplatin eingesetzt werden.<br /> Beim Jahresmeeting 2019 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurde dann das 1. Highlight des Jahres im Bereich der malignen bili&auml;ren Tumoren pr&auml;sentiert: die Daten der ABC-06-Studie.<sup>6</sup> Diese Studie ist eine Zweitlinienstudie(die erste pr&auml;sentierte randomisierte Phase-III-Studie bei dieser Tumorentit&auml;t), die bei Patienten mit CCC, die mit Gemcitabin/Cisplatin vorbehandelt wurden, durchgef&uuml;hrt wurde. Die Patienten wurden in einem 1:1-Design entweder in Arm A (aktive Symptomkontrolle [ASC]) oder in Arm B (ASC + Folins&auml;ure, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin modifiziert [mFOLFOX]) randomisiert. Der prim&auml;re Endpunkt konnte erreicht werden: Das mediane OS konnte von 5,3 Monaten unter ASC auf 6,2 Monate im Arm B mit einer Hazard-Ratio (HR) von 0,69 signifikant verl&auml;ngert werden (Abb. 1). Auch die Rate des 12-monatigen OS konnte von 11,4 % auf 25,9 % erh&ouml;ht werden. Dies gilt auch f&uuml;r Patienten, die platinrefrakt&auml;r waren. Somit wurde erstmals der Benefit einer Zweitlinientherapie in einer Phase- III-Studie nach der Standard-Erstlinie Gemcitabin/Cisplatin erwiesen, weswegen diese Therapie die Therapie der 1. Wahl in diesem Setting bei Patienten mit akzeptablem Allgemeinzustand und akzeptablen Laborparametern sein sollte.<br /> Zwei weitere kleine, aber sehr interessante Chemotherapie-Studien wurden ebenfalls 2019 pr&auml;sentiert: Beim Gastrointestinal Cancers Symposium der ASCO (ASCO GI) Anfang des Jahres 2019 wurde eine randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Phase-II-Studie pr&auml;sentiert (REACHIN), in die Patienten nach Versagen einer Gemcitabin/Cisplatin-basierten Chemotherapie eingeschlossen wurden und entweder Regorafenib plus &bdquo;best supportive care&ldquo; (BSC) oder Placebo + BSC in einem 1:1-Design erhielten.<sup>7</sup> Das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) &ndash; der prim&auml;re Endpunkt &ndash; konnte durch Regorafenib verdoppelt werden (1,5 Monate vs. 3,0 Monate; HR: 0,49). In beiden Armen konnte weder eine komplette noch eine partielle Remission erzielt werden, allerdings konnte eine Krankheitskontrolle (&bdquo;disease control rate&ldquo;, DCR) von 70 % im Regorafenib-Arm vs. eine DCR von 33 % im Placeboarm erreicht werden (p=0,002). Wenige Monate sp&auml;ter wurde beim World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGC) eine weitere Analyse dieser Studie pr&auml;sentiert, in der die Tumorlokalisation untersucht wurde.<sup>8</sup> Hier hat sich interessanterweise eine Verl&auml;ngerung des PFS bei Prim&auml;rtumoren in der Gallenblase und bei intrahepatalen CCC gezeigt, nicht aber bei den extrahepatalen CCC. Anzumerken ist nat&uuml;rlich, dass es sich hier um eine kleine Patientenzahl handelt. Weitere Analysen (inkl. molekularer Marker) bleiben abzuwarten.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s73_abb1_gruenberger.jpg" alt="" width="550" height="433" /></p> <p><strong>Nab-Paclitaxel zur Standardtherapie</strong><br /> Eine weitere, sehr vielversprechende Phase-II-Studie wurde 2019 bereits in &bdquo;JAMA Oncology&ldquo; publiziert. In dieser einarmigen Studie erhielten die Patienten zur Standardtherapie in der Erstlinie &ndash; Gemcitabin und Cisplatin &ndash; auch &bdquo;Nanoparticle albumin-bound&ldquo;(nab)-Paclitaxel. 9 Urspr&uuml;nglich wurden Gemcitabin in der Dosierung von 1000 mg/m<sup>2</sup>, 25 mg/ m<sup>2</sup> Cisplatin und 125 mg/m<sup>2</sup> nab-Paclitaxel am Tag 1 und 8 alle 3 Tage verabreicht. Aufgrund von h&auml;matologischen Nebenwirkungen wurde nach den ersten 32 Patienten die Dosis von Gemcitabin auf 800 mg/m<sup>2</sup> und die von nab-Paclitaxel auf 100 mg/m<sup>2</sup> f&uuml;r die folgenden 28 Patienten reduziert. Das mediane PFS (der prim&auml;re Endpunkt) war 11,8 Monate, das OS erreichte 19,2 Monate. Nicht nur das PFS und das OS, auch die Ansprechrate war &uuml;berw&auml;ltigend: Bei 45 % zeigte sich eine partielle Remission, und die DCR liegt bei 84 % . 20 % dieser Patienten wurden resektabel, was ein besonderes Augenmerk verdient. Post-hoc-Analysen zeigten keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Startdosis, der Tumorlokalisation sowie der Tolerabilit&auml;t. Aufgrund dieser vielversprechenden Daten sehen wir mit Spannung den Daten der randomisierten Phase-III-Studie entgegen.</p> <h2>Molekulare Therapien</h2> <p>Nach vielen gescheiterten Versuchen, mit zielgerichteten Therapien, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination, bei malignen bili&auml;ren Tumoren einen Erfolg zu erzielen, wurden 2019 beim Jahreskongress der Europ&auml;ischen Gesellschaft f&uuml;r Medizinische Onkologie (ESMO) sogar zwei Studien vorgestellt, die einen Benefit zeigen konnten.<br /> Die meisten Studien, die bis dahin durchgef&uuml;hrt wurden, nutzten allerdings keine prim&auml;re molekulare Diagnostik. Die bis dahin gr&ouml;&szlig;te und einzige Phase- III-Studie mit einer zielgerichteten Therapie war die Kombination von Gemcitabin und Oxaliplatin plus/minus Tarceva.<sup>10</sup> Hier konnte keine Verbesserung des medianen OS gezeigt werden (9,5 vs. 9,5 Monate). Auch die prim&auml;r sehr vielversprechende Kombinationstherapie mit Gemcitabin/Oxaliplatin und Erbitux bei 30 Patienten konnte in einer gr&ouml;&szlig;eren Phase-II-Studie nicht best&auml;tigt werden.<sup>11, 12</sup> Einige ausgew&auml;hlte Studien mit einer Patientenzahl von mind. 50 sind in Tab. 1 zusammengefasst.<br /> Mittlerweile ist allerdings bekannt, dass es zwei Mutationen gibt, die vor allem beim intrazellul&auml;ren Gallengangskarzinom geh&auml;uft vorkommen und welche scheinbar auch gute Therapieziele darstellen. Die Isocitrat-Dehydrogenase-1(<em>IDH1</em>)-Mutation l&auml;sst sich bei circa 18 % der iCCC, eine &bdquo;Fibroblast growth factor receptor&ldquo;(<em>FGFR2</em>)-Mutation bei circa 15 % nachweisen. Weiters lassen sich<em> BRAF-,IDH2-</em> und <em>PIK3CA</em>-Mutationen beim intrahepatalen CCC nachweisen, allerdings nicht in der H&auml;ufigkeit wie <em>IDH1</em> oder <em>FGFR</em> (Tab. 2).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s74_tab1_gruenberger.jpg" alt="" width="800" height="363" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s75_tab2_gruenberger.jpg" alt="" width="550" height="389" /></p> <p><strong>IDH1 als Target</strong><br /> Ein vielversprechender Therapieansatz liegt in der Mutation von <em>IDH1</em> vor. Ivosidenib (AG-120) zeigte als selektiver oraler IDH1-Inhibitor in der Monotherapie erste vielversprechende Ergebnisse bei vorbehandelten soliden Tumoren mit <em>IDH1</em>-Mutationen.<sup>13</sup> In einer Phase-IIIStudie wurde nun die Effektivit&auml;t dieser Therapie best&auml;tigt.<sup>14</sup> Abou-Alfa pr&auml;sentierte beim diesj&auml;hrigen ESMO-Kongress in Barcelona die Daten der ClarIDHy-Studie, einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie von Ivosidenib vs. Placebo bei Patienten mit fortgeschrittenem CCC und einer <em>IDH1</em>-Mutation. Die Patienten mussten mindestens eine vorangegangene Therapie (Gemcitabin oder 5-Fluorouracil) erhalten haben, in einem guten Allgemeinzustand sein und eine durch ein &bdquo;next generation sequencing&ldquo; (NGS) nachgewiesene <em>IDH1</em>-Mutation haben. Die Randomisierung wurde in einem 2:1-Design durchgef&uuml;hrt, wobei die Patienten im experimentellen Arm 500 mg Ivosidenib/Tag erhielten. Ein Cross-over war bei Progress erlaubt. Der prim&auml;re Endpunkt war das PFS.<br /> Die Patientencharakteristika waren in beiden Armen ausgewogen. Etwas mehr als die H&auml;lfte hatte eine Vortherapie, 46,8 % (im Ivosidenib-Arm) bzw. 45,9 % (im Placeboarm) hatten bereits zwei Therapielinien erhalten. Im experimentellen Arm hatten 111 Patienten (89,5 % ) ein intrahepatales CCC und 5 Patienten (4 % ) ein extrahepatales CCC, im Placeboarm lag die Verteilung bei 95,1 % sowie 1,6 % . Hinsichtlich des Allgemeinzustandes waren etwas mehr Patienten mit einem Performance Status (PS) von 1 in der Placebogruppe (67,2 % vs. 59,7 % ).<br /> Das PFS war im Ivosidenib-Arm fast verdoppelt und lag bei 2,7 Monaten vs. 1,4 Monate im Placeboarm (HR: 0,37; p&lt;0,001). Auch die Krankheitskontrollrate war im experimentellen Arm mit 53 % vs. 28 % im Placeboarm deutlich verbessert. Hinsichtlich des OS zeigte sich lediglich eine geringe Verl&auml;ngerung von 9,7 Monaten im Placeboarm auf 10,8 Monate. Allerdings sind 57 % der Patienten im Placeboarm bei Progredienz auf Ivosidenib eingestellt worden; bei Patienten, die kein Cross-over hatten, lag das mediane &Uuml;berleben bei 6 Monaten (HR: 0,46; p=0,0008). Ivosidenib war im Allgemeinen gut vertr&auml;glich, wobei &ge;-Grad-3-Nebenwirkungen in 46 % der Patienten im experimentellen Arm und 36 % im Placeboarm beschrieben wurden. Es zeigte sich unter den Nebenwirkungen eine Zunahme der Diarrh&ouml; unter Ivosidenib von 15 % im Placeboarm auf 30,6 % , von &Uuml;belkeit auf 35,5 % (25,4 % im Placeboarm) und Husten trat bei 20,7 % der Patienten im Ivosidenib-Arm vs. 8,5 % im Placeboarm auf. Weiters konnte eine Zunahme von M&uuml;digkeit, abdominellen Schmerzen, Aszites und An&auml;mie beobachtet werden. Es gab keinen mit der Therapie assoziierten Todesfall.<br /> Erstmalig wurde somit beim CCC in einer Phase-III-Studie eine Medikation getestet, die auf eine spezifische Anomalie gerichtet ist. Interessant werden kommende Studien sein, die eine zielgerichtete Therapie f&uuml;r <em>IDH1</em>-mutierte CCC im Erstliniensetting, im adjuvanten Setting und auch in Kombination mit anderen Therapien untersuchen.</p> <p><strong>FGFR als Target</strong><br /> Eine weitere Substanz hat sich beim ESMO-Kongress nun als erfolgreich in der Behandlung des CCC erwiesen: Pemigatinib, ein selektiver FGFR-Inhibitor.<br /> Wie bereits oben erw&auml;hnt treten Mutationen des FGFR bei circa 15 % der intrahepatischen Gallengangstumoren auf, die zur Aktivierung verschiedener Tumorimmanenter Signalwege wie &bdquo;mitogenactivated protein kinase&ldquo; (MAPK), &bdquo;phosphoinositide 3-kinases&ldquo; (PIK3)/Akt/&bdquo;mechanistic target of rapamycin&ldquo; (mTOR) und Januskinase (JAK)/&bdquo;signal transducers and activators of transcription&ldquo; (STAT) f&uuml;hren.<br /> In der von Vogel beim ESMO-Kongress pr&auml;sentierten Phase-II-Studie FIGHT-202 wurde die Wirksamkeit von Pemigatinib untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patienten, die bereits zuvor aufgrund eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen bili&auml;ren Tumors mindestens eine Systemtherapie erhalten hatten und einen dokumentierten FGF/FGFRMutationsstatus vorwiesen.<sup>15</sup><br /> 145 Patienten wurden in 3 Kohorten randomisiert: 107 Patienten in Kohorte A (<em>FGFR2</em>-Fusionen oder Neuarrangements), 20 Patienten in Kohorte B (andere <em>FGF/FGFR</em>-genetische Ver&auml;nderungen) und 18 Patienten in Kohorte C (keine <em>FGF/ FGFR</em>-genetischen Ver&auml;nderungen). Alle Patienten erhielten 13,5 mg Pemigatinib einmal t&auml;glich oral &uuml;ber einen 21-Tage-Zyklus (zwei Wochen Einnahme gefolgt von einer Woche Pause) bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizit&auml;t. Prim&auml;rer Endpunkt war das radiologische Ansprechen, sekund&auml;re Endpunkte die Tiefe des Ansprechens, die Krankheitskontrolle, das PFS sowie das OS und die Sicherheit der Therapie.<br /> Das mediane Alter aller Patienten lag bei 59 Jahren, wobei in Kohorte A 77 % der Patienten j&uuml;nger als 65 Jahre waren, verglichen mit 50 % in Kohorte B und 39 % in Kohorte C. Weiters waren 58 % der Patienten Frauen (in Kohorte A 61 % ). 61 % und 39 % hatten 1 und &ge;2 vorangegangene Therapielinien.<br /> Das Gesamtansprechen (ORR) in der Patientengruppe mit <em>FGFR2</em>-Fusionen oder Umlagerungen (Kohorte A) lag unter Pemigatinib bei 35,5 % (95 % CI: 26,5&ndash;45,4 % ), dabei gab es drei komplette Remissionen, mit einer Krankheitskontrolle bei 82 % (95 % CI: 74&ndash;89 % ), und die mediane Ansprechdauer lag bei 7,5 Monaten (95 % CI: 5,7&ndash;14,5) bei einem Follow-up von 15 Monaten.<br /> Es gab keine F&auml;lle mit kompletter oder partieller Remission in Kohorte B und C. Das mediane PFS in Kohorte A lag bei 6,9 Monaten, in Kohorte B bei 2,1 Monaten und in Kohorte C bei 1,7 Monaten. Das mediane OS in Kohorte A lag bei 21,1 Monaten gegen&uuml;ber 6,7 Monaten in Kohorte B und 4,0 Monaten in Kohorte C.<br /> Pemigatinib war prinzipiell gut vertr&auml;glich. Die h&auml;ufigsten Nebenwirkungen waren Hyperphosphat&auml;mie (60 % ; Grad &ge;3 0 % ), Alopezie (49 % ; 0 % ), Diarrh&ouml; (47 % ; 3 % ), Fatigue (42 % ; 5 % ), Nagelver&auml;nderungen (42 % ; 2 % ) und Dysgeusie (40 % ; 0 % ). Hypophosphat&auml;mie Grad &ge;3 trat in 12 % auf, wobei es aufgrund dieser weder zu einer Dosisreduktion noch zum Abbruch kam. Eine Netzhautabl&ouml;sung wurde bei 4 % der Patienten beobachtet (Grade &ge; 3 1 % ). Eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen waren in 42 % , 14 % und 9 % notwendig.<br /> Die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie, in der Pemigatinib mit Gemcitabin plus Cisplatin im Erstliniensetting bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem CCC und einer <em>FGFR2</em>-Fusion/einem Rearrangement verglichen wird, werden mit Spannung erwartet. Aufgrund der Ergebnisse der FIGHT-202-Studie hat die USamerikanische Arzneimittelaufsichtsbeh&ouml;rde FDA (Food and Drug Administration) den Zulassungsantrag (NDA) f&uuml;r Pemigatinib mit vorrangiger Pr&uuml;fung angenommen.</p> <p>Neben <em>IDH1</em> sowie <em>FGFR2</em> gibt es auch erste vielversprechende Therapieans&auml;tze mit einer &bdquo;Human epidermal growth factor receptor 2&ldquo;(<em>HER2</em>)-Blockade, da bei 10&ndash;27 % der extrahepatischen Gallengangs- und Gallenblasenkarzinome eine &Uuml;berexpression von <em>HER2</em>/neu vorliegt<sup>16</sup>, sowie bei <em>BRAF</em>-mutierten Patienten (ca. 5 % der Patienten) mit einer Kombination aus einem MEK- und einem BRAF-Inhibitor.<sup>17</sup></p> <p><strong>Schlussfolgerung</strong><br /> Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Mutationsanalyse bei allen Patienten mit malignen bili&auml;ren Tumoren durchgef&uuml;hrt werden sollte. Bis dato gab es nach Versagen einer Erstlinientherapie kaum weitere Optionen. Die Ergebnisse der beiden bei der ESMO-Jahrestagung 2019 pr&auml;sentierten Studien ClarIDHy und FIGHT-202 haben gezeigt, dass der Einsatz zielgerichteter Therapien bei Patienten mit fortgeschrittenen bili&auml;ren Tumoren und entsprechenden Mutationen erfolgversprechend ist. Wir k&ouml;nnen mit Zuversicht den Ergebnissen der Studien, die diese Therapien in der Erstlinie untersuchen oder auch in Kombinationen einsetzen, entgegensehen.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Blechacz B: Cholangiocarcinoma: current knowledge and new developments. Gut Liver 2017; 11(1): 13-26 <strong>2</strong> Primrose JN et al.: Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. 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