Therapie des fortgeschrittenen Blasenkarzinoms

Das Blasenkarzinom ist das am siebenthäufigsten diagnostizierte Karzinom bei Männern und das elfthäufigste, wenn man beide Geschlechter miteinbezieht.¹ 75% der Patienten präsentieren sich bei initialer Diagnosestellung mit einem nicht muskelinvasiven Blasenkarzinom, wohingegen 25% der Patienten bei Diagnosestellung bereits ein muskelinvasives Karzinom (MIBC) aufweisen.

Der Performancestatus und die geschätzte Lebenserwartung beeinflussen die Wahl der Therapie des MIBC, wobei die radikale Zystektomie (RC) mit extendierter Lymphadenektomie (eLND) nach neoadjuvanter Chemotherapie den Therapiestandard darstellt. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben nach RC liegt bei 50%, mit einem rezidivfreien 5-Jahres-Überleben von 58% und einem krebsspezifischen 5-Jahres-Überleben von 62 bis 66%.^2–4

Das Gesamtüberleben hat sich jedoch durch Etablierung induktiver, neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapieschemata und kürzlich hinzugekommener Immuntherapie auch im fortgeschrittenen Stadium gebessert. Dieser Artikel bietet daher einen Überblick über die aktuelle Therapie dieser Erkrankung.

Neoadjuvante Chemotherapie

Um die Überlebensrate zu verbessern, wird bei Patienten, welche aufgrund ihrer körperlichen Verfassung Cisplatin erhalten können, eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie empfohlen. Diese bietet den Vorteil, dass sie zum frühestmöglichen Zeitpunkt verabreicht wird, zu welchem die Mikrometastasenlast am geringsten ist. Des Weiteren erhält man hiermit bereits Informationen zur In-vivo-Chemosensitivität. Das Erreichen eines pT0-, pN0-Status mit negativen Resektionsrändern stellt zudem einen positiven prognostischen Marker dar. Die aktuellen Guidelines der EAU (European Association of Urology) empfehlen ausschließlich die Durchführung einer Cisplatin-basierten neoadjuvanten Chemotherapie, da nur Cisplatin-basierte Schemata einen therapeutischen Vorteil zeigen konnten.⁵ Eine Metaanalyse konnte eine Verbesserung des 5- Jahres-Überlebens von 8% zeigen.⁶ Neoadjuvante Immuntherapie mit Pembrolizumab oder Atezolizumab zeigte in Phase-II-Studien ebenfalls vielversprechende Daten, jedoch sollte sie derzeit lediglich Patienten in klinischen Studien angeboten werden.

Radikale Zystektomie

Die RC mit eLND sollte Patienten mit MIBC ohne Metastasennachweis angeboten werden. Die Indikation wurde darüber hinaus auf nicht muskelinvasive Blasentumoren mit hohem Progressionsrisiko ausgeweitet. Prinzipiell stellt die RC eine Operation mit einem nicht zu unterschätzenden perioperativen Risiko dar. So beträgt die perioperative Komplikationsrate 58% mit einer perioperativen Mortalität von 3,2% nach 30 Tagen bzw. 5,2 bis 8,0% nach 90 Tagen.^7–9

Blasenerhaltende Therapieoptionen

Die alleinige transurethrale Resektion (TUR-B) bzw. Bestrahlung von muskelinvasiven Blasenkarzinomen wird aufgrund hoher Progressions- und Rezidivraten nicht empfohlen.^{10, 11} Bei der multimodalen Therapie (MMT) führt die TUR-B in Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie einerseits zu einer lokalen Kontrolle des Tumors in der Harnblase, andererseits durch die Administration der Chemotherapie ebenfalls zu einer Bekämpfung der Mikrometastasen. Bezüglich dieser Therapieform existieren jedoch derzeit keine randomisierten klinischen Studien, welche das Outcome mit dem Standard der RC für gut selektionierte Patienten vergleichen. Das krankheitsfreie 2-Jahres-Überleben liegt bei 67%, das karzinomspezifische 5-Jahres- und Gesamtüberleben bei 50 bis 82% bzw. 36 bis 74%.^{12, 13}

In einer retrospektiven Analyse zeigte sich ein Überlebensvorteil nach einem Jahr zugunsten der MMT, welcher sich jedoch anschließend auf die Seite der RC verlagerte und schließlich nach 5 Jahren bei 38% zugunsten der RC verglichen mit 30% bei MMT lag (p=0,004).¹⁴ In einer weiteren retrospektiv durchgeführten Studie zeigte die Zystektomie durchwegs bessere Überlebensraten.¹⁵ Eine rezente Metaanalyse zeigte mit einem 10-Jahres-Gesamtüberleben von 30,9% bei MMT und 35,1% bei RC (p=0,32) keinen eindeutigen Vorteil zugunsten einer der beiden Gruppen.¹⁶

Zusammenfassend sollte nach aktueller Datenlage diese Therapieoption Patienten vorbehalten sein, welche aufgrund ihrer Komorbiditäten keiner RC unterzogen werden können, diese ablehnen, bzw. einem sehr ausgewählten Patientenkollektiv (T2-Tumor, kein CIS). Zudem sollte sie lediglich im multimodalen Setting mit Chemoradiatio unter obengenannten Prämissen angeboten werden.^{12, 17}

Adjuvante Chemotherapie

Laut EAU-Guidelines sollte Patienten nach RC eine adjuvante Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie angeboten werden, wenn das histopathologische Ergebnis pT3/4 und/oder pN+ ergibt und keine neoadjuvante Chemotherapie verabreicht wurde.¹¹ Nach der derzeitigen Datenlage ist es jedoch unklar, ob eine sofortige adjuvante Chemotherapie einer Chemotherapie nach Auftreten eines Rezidivs überlegen ist oder ob beide Ansätze zu einem vergleichbaren Gesamtüberleben führen. Eine Metaanalyse unterstreicht jedoch den Vorteil der adjuvanten Chemotherapie.¹⁸

Der Nutzen der adjuvanten Therapie mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren wird aktuell in einigen Studien evaluiert.

Metastasiertes Stadium

Zwischen 10 und 15% der Patienten sind bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung metastasiert. Nach radikaler Zystektomie erleiden etwa 40% der Patienten ein Rezidiv, wobei die meisten Patienten Fernmetastasen bilden und weniger als 30% der Rezidive in Form eines Lokalrezidivs auftreten.¹⁹

Standard-Erstlinien-Chemotherapie

Seit den 1980er-Jahren sind Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapieschemata Standard. Vor der Etablierung wirksamer Chemotherapieschemata lag das Gesamtüberleben in dieser Patientenpopulation zwischen 3 und 6 Monaten.²⁰ MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) und GC (Gemcitabin/Cisplatin) bringen gegenüber Monotherapien oder älteren Kombinationen einen Überlebensvorteil von 14,8 respektive 13,8 Monaten. Keines dieser beiden Schemata ist dem anderen überlegen, jedoch wurden bisher noch keine Studien durchgeführt, welche diese beiden Therapieansätze direkt verglichen. GC weist verglichen mit MVAC ein besseres Toxizitätsprofil auf.²¹

Jedoch konnte in einer Studie von Sternberg et al. „High-dose intensity“-MVAC in Kombination mit G-GSF bessere Daten hinsichtlich Toxizität, Ansprechrate (77% vs. 66% bei retroperitonealen LN, 33% vs. 29% bei extranodalen Metastasen) und 2-Jahres-Überlebensrate zeigen. Dabei wurde jedoch die doppelte Cisplatin- und Doxorubicin-Dosis verglichen mit dem MVAC-Standardschema verabreicht.^{22, 23}

„Cis-ineligible“ Patienten

Ungefähr 50% der Patienten können aufgrund von Komorbiditäten keine Therapie mit Cisplatin erhalten.²⁴ Nach einer Konsensusdefinition darf einem Patienten keine Cisplatin-haltige Chemotherapie verabreicht werden, wenn einer der folgenden Parameter erfüllt wird:

1. ECOG Performancestatus >1

2. Niereninsuffizienz GFR <60ml/min

3. periphere Neuropathie

4. Herzinsuffizienz >NYHA-Stadium III²⁵

Carboplatin

Dem oben beschriebenen Patientenkollektiv kann Carboplatin angeboten werden. Jedoch ist der Ersatz von Cisplatin durch Carboplatin nicht äquivalent und sollte daher nicht als Standardtherapie angesehen werden, da sich in mehreren randomisierten Phase-II-Studien Carboplatin hinsichtlich Ansprechrate und Gesamtüberleben unterlegen zeigte.²⁶ Carboplatin sollte daher lediglich als Alternative nach Evaluierung und Abwägung einer Checkpoint-Inhibitoren-Therapie bei „Cis-ineligible“ Patienten zum Einsatz kommen.

Immuntherapie

Checkpoint-Inhibitoren, die gegen PD-1, bzw. PD-L1 oder CTLA-4 gerichtet sind, zeigen gute Ansprechraten bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Beim Blasenkarzinom haben sich Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab als wirksam erwiesen.

Davon sind Atezolizumab und Pembrolizumab von der Europäischen Arzneimittelagentur als Erstlinientherapie bei „Cisplatin-ineligible“ Patienten mit fortgeschrittenem Blasenkarzinom und positivem immunhistochemischem Status zugelassen.

Zweitlinien-Immuntherapie für Platin-vorbehandelte Patienten

Pembrolizumab war die erste Substanz, die einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben bei Patienten zeigte, welche während oder nach Platin-basierter Chemotherapie einen Progress erlitten. In einer Phase-III-Studie konnte Pembrolizumab gegenüber dem Chemotherapiekontrollarm einen Vorteil im Gesamtüberleben von 10,3 (95% CI: 8,0–11,8) gegenüber 7,4 (95% CI: 6,1–8,3) Monaten aufzeigen.²⁷ Atezolizumab erreichte in einer Phase-II-Studie eine Ansprechrate von 15% unabhängig von der PD-L1-Expression bei besserem Nebenwirkungsprofil. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben lagen in dieser Studie bei 2,1 bzw. 7,9 Monaten, beide jedoch höher in der Gruppe der Patienten, die hohe PD-L1-Expressionsraten aufwiesen.²⁸ Ebenso erhielt Nivolumab anhand der Daten der CheckMate-275-Studie eine Zulassung im Zweitlinien-Setting. Die Ansprechrate lag in der gesamten Kohorte bei 19,6%, wobei sie bei Patienten, die eine PD-L1-Expression ≥5% aufwiesen, bei 28,4% und bei <1% PD-L1-Expression bei 16,1% lag.²⁹

Autoren:
Dr. Stephan Brönimann
Univ.-Klinik für Urologie, Comprehensive Cancer Center, Medizinische Universität Wien
E-Mail: stephan.broenimann@meduniwien.ac.at
Dr. Kilian Gust
Univ.-Klinik für Urologie
Medizinische Universität Wien
Univ.-Prof. Shahrokh F. Shariat
Department of Urology, Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna
Departments of Urology, Weill Cornell Medical College, New York, USA
Department of Urology, University of Texas Southwestern, Dallas, Texas, USA
Department of Urology, Second Faculty of Medicine, Charles University, Prag, Czech Republic
Institute for Urology and Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Department of Urology, University of Jordan, Amman, Jordan
European Association of Urology research foundation, Arnhem, Netherlands

Literatur: